Blueprint/CStone KIT Inhibitor Ayvakit (avapritinib): Total Tingkat Remisi 75%!

Mitra CStone Blueprint Medicines adalah perusahaan kedokteran presisi yang berfokus pada kanker yang ditentukan secara genetik, penyakit langka dan imunoterapi kanker. Baru-baru ini, Blueprint Medicines mengumumkan di American Association for Cancer Research (AACR) 2021 pertemuan tahunan data obat antikanker yang ditargetkan Ayvakit (avapritinib) untuk pengobatan lanjutan pendaftaran sistemik mastocytosis (SM) fase 2 PATHFINDER data uji klinis. Ayvakit adalah inhibitor ampuh dan selektif dari KIT mutasi D816V (pendorong utama SM) dan saat ini sedang dikembangkan untuk pengobatan SM canggih dan non-lanjutan.

Dalam analisis sementara yang telah ditentukan sebelumnya dari uji coba PATHFINDER, pada tanggal pemotongan data 23 Juni 2020, 32 pasien yang menerima dosis awal 200 mg sekali sehari dapat dievaluasi karena kemanjurannya. Titik akhir pendaftaran didasarkan pada tingkat respons total (ORR) dan durasi respons (DOR) yang ditinjau oleh pusat. ORR didefinisikan sebagai remisi lengkap, remisi parsial atau peningkatan klinis pemulihan jumlah darah periferal lengkap atau parsial (CR/CRh). Semua remisi klinis yang dilaporkan dikonfirmasi. Dikombinasikan dengan hasil uji coba Phase 1 EXPLORER, data ini mendukung aplikasi regulasi Blueprint untuk Ayvakit untuk pengobatan SM canggih yang sedang ditinjau di Amerika Serikat dan Eropa.

Secara keseluruhan, dari 32 pasien dengan kemanjuran yang dapat dimusyutkan, waktu tindak lanjut median adalah 10,4 bulan, ORR adalah 75% (95%CI: 57%, 89%), dan 19% dari pasien mencapai CR / CRh. Waktu rata-rata dari perawatan hingga remisi adalah 2 bulan, waktu rata-rata dari perawatan hingga mencapai CRH adalah 5,6 bulan, dan tindak lanjut median adalah 10,4 bulan. Semua remisi terus berlanjut. Data-data ini menunjukkan bahwa bantuan terus memperdalam dari waktu ke waktu, pada tingkat yang konsisten dengan uji coba EXPLORER.

Selain itu, Ayvakit telah menunjukkan manfaat terapeutik yang kuat dan jangka panjang dalam sejumlah indikator evaluasi aktivitas klinis. Dalam data hasil laporan pasien baru (PRO), sebagaimana diukur oleh skala penilaian gejala mastocytosis sistemik canggih, skor gejala keseluruhan pasien setelah 40 minggu perawatan Ayvakit berkurang secara statistik secara signifikan (p<0.001). as="" measured="" by="" the="" quality="" of="" life="" questionnaire="" of="" the="" european="" organization="" for="" cancer="" research="" and="" treatment,="" after="" ayvakit="" treatment,="" the="" quality="" of="" life="" reported="" by="" patients="" has="" been="" significantly="" improved.="" through="" a="" variety="" of="" mast="" cell="" load="" measurements,="" ayvakit="" showed="" that="" serum="" tryptase,="" bone="" marrow="" mast="" cells,="" kit="" d816v="" allele="" load="" and="" spleen="" volume="" were="" significantly="">

Konsisten dengan data yang diungkapkan sebelumnya, 62 pasien yang berpartisipasi dalam uji coba PATHFINDER mentolerir Ayvakit dengan baik, dan peristiwa paling merugikan (AE) dilaporkan sebagai kelas 1 atau 2. Peristiwa merugikan yang paling umum (≥15%) adalah edema perifer, edema periorbital, trombositopenia, anemia, neutropenia, diare, mual, muntah, dan kelelahan. Tiga pasien (5%) Ayvakit yang dihentikan karena peristiwa buruk terkait perawatan, dan sebagian besar pasien (84%) masih menerima perawatan pada tanggal cutoff data.

Daniel DeAngelo, MD, direktur Departemen Leukemia Dari Institut Kanker Dana-Farber, mengatakan: "Data-data ini meningkatkan potensi Ayvakit untuk meningkatkan standar perawatan pasien dengan mastocytosis sistemik canggih (SM), yang merupakan bentuk infiltrasi sel tiang yang mengarah ke organ. Penyakit yang ditandai dengan kerusakan. Saya sangat terdorakkan oleh respons yang cepat dan jangka panjang terhadap banyak indikator seperti beban sel tiang, gejala yang dilaporkan pasien, dan kualitas hidup. Selain itu, Ayvakit ditoleransi dengan baik, dengan hanya 5% pasien yang menderita Penghentian obat terkait pengobatan karena peristiwa buruk. Karena Ayvakit dapat secara selektif menargetkan pendorong utama penyakit, obat ini berpotensi untuk secara mendasar mengubah prospek pengobatan pasien dengan SM lanjutan."

Bahan farmasi aktif Ayvakit adalah avapritinib, yang dapat secara selektif dan kuat menghambat KIT dan PDGFRA mutan kinases. Obat ini adalah inhibitor tipe I yang dirancang untuk menargetkan konformasi kinase aktif; semua kinases onkogenik sinyal melalui konformasi ini. Avapritinib telah terbukti memiliki berbagai efek penghambatan pada MUtasi KIT dan PDGFRA terkait GIST, termasuk aktivitas yang kuat terhadap mengaktifkan mutasi loop yang terkait dengan resistensi terhadap terapi yang saat ini disetujui.

Dibandingkan dengan inhibitor multi-kinase yang disetujui, avapritinib secara signifikan lebih selektif untuk KIT dan PDGFRA daripada kinase lainnya. Selain itu, avapritinib dirancang secara unik untuk mengikat dan menghambat KIT mutasi D816 secara selektif, yang merupakan pendorong penyakit umum pada sekitar 95% pasien dengan mastocytosis sistemik (SM). Studi praklinis telah menunjukkan bahwa avapritinib dapat sangat menghambat KIT D816V dengan potensi sub-nanomolar dan memiliki aktivitas off-target minimal.

Di Amerika Serikat, Uni Eropa, dan Cina, avapritinib disetujui pada Januari 2020, September 2020, dan April 2021 (Ayvakit, Ayvakyt) untuk pengobatan mutasi PDGFRA exon 18 (termasuk mutasi PDGFRA D842V) pasien yang tidak dapat ditarik kembali atau Dewasa dengan gastrointestinal metastatik Perlu disebutkan bahwa Ayvakit adalah terapi presisi pertama yang disetujui untuk GIST dan obat pertama dengan aktivitas tinggi terhadap GIST dengan mutasi pada exon 18 dari gen PDGFRA.

Belum lama ini, obat yang ditargetkan presisi lain dari CStone Pharmaceuticals, Gavreto (pralsetinib), disetujui oleh NMPA untuk kanker paru-paru non-sel non-sel kecil lokal atau metastatik yang sebelumnya menerima kemoterapi yang mengandung platinum untuk rerangemen ulang transfeksi (RET) gen fusion-positif kanker paru-paru sel non-kecil. (NSCLC) Perawatan pasien dewasa. Ini menandai persetujuan inhibitor RET selektif pertama Tiongkok dan juga menandai peluncuran komersial pertama CStone Pharmaceuticals.

Baik avapritinib maupun pralsetinib adalah obat yang ditargetkan dikembangkan oleh Blueprint Medicines. Yang pertama adalah kit / PDGFRA kinase inhibitor dan yang terakhir adalah inhibitor RET ampuh. Pada Juni 2018, CStone Pharmaceuticals mencapai kerja sama eksklusif dan perjanjian lisensi dengan Blueprint Medicines dan memperoleh hak pengembangan dan komersialisasi tiga kandidat obat termasuk avapritinib dan pralsetinib di Cina Raya (Daratan, Hong Kong, Makau, Taiwan) .