Skrining Throughput Rendah Menemukan Kandidat Obat Antimalaria

Edisi"Science Translational Medicine" menerbitkan sebuah karya yang Sanofi bekerja sama dengan para ilmuwan dari beberapa universitas untuk menemukan kandidat obat antimalaria baru. Berbeda dari penyaringan arus tinggi jutaan senyawa, penulis memilih 350 senyawa dari senyawa klinis Sanofi, ditambah 450 senyawa yang memiliki aktivitas tertentu terhadap protein homolog spesies lain dari berbagai protein Plasmodium. Saring perpustakaan. Penapisan 800 senyawa ini dengan uji sel tunggal menghasilkan 6 rangkaian senyawa biji 120 dengan aktivitas lebih baik dari 1uM, dengan laju hit 15%, yang jauh lebih tinggi daripada laju hit penyaringan throughput tinggi ~0,5%. Penulis melaporkan secara rinci pengoptimalan salah satu seri, dan modifikasi kimia sederhana menghasilkan kandidat obat aktif nM MMV688533. Senyawa ini tidak hanya memiliki spektrum antimalaria yang luas dan onset yang cepat, tetapi juga memiliki efek jangka panjang. Ini dapat menyembuhkan infeksi sekali secara oral dalam model tikus manusiawi, tetapi resistensi obat lebih lambat. Senyawa ini sudah memulai uji klinis fase I di Australia.

Analisis sumber obat

Tahun lalu mahkota baru' membuat dunia sadar akan parahnya penyakit menular. Tentu saja, penyakit menular telah menjadi penyakit utama yang mengancam kesehatan manusia sejak zaman kuno, dan industri farmasi modern berasal dari obat anti infeksi. Meskipun penyakit menular di negara maju pada dasarnya sudah terkendali, namun sejumlah besar masyarakat di dunia masih terancam oleh berbagai penyakit menular. Apa yang disebut penyakit terabaikan (berbeda dari penyakit langka karena sangat umum tetapi tidak dipelajari oleh perusahaan farmasi) adalah masalah kesehatan utama di negara-negara miskin. Diperkirakan pada tahun 2019, terdapat 2,29 juta infeksi malaria dan 400.000 kematian di seluruh dunia. Sekitar 10 tahun yang lalu, industri farmasi bersama-sama memulai program pengembangan obat untuk penyakit tropis yang terabaikan. Banyak pensiunan ilmuwan dari industri menyumbangkan limbah mereka sebagai sukarelawan. Perusahaan farmasi besar juga memberikan beberapa dukungan, seperti menyediakan senyawa penyaringan dan melakukan beberapa tes umum (seperti stabilitas).

Penemuan obat baru biasanya dimulai dengan penyaringan throughput tinggi, tetapi jika tidak ada kerangka molekuler yang sesuai di perpustakaan penyaringan, hanya meningkatkan jumlah senyawa tidak akan meningkatkan kemungkinan menemukan timbal. Strategi penapisan karya ini tergolong cerdik, tentunya tidak menutup kemungkinan juga Sanofi tidak akan menggunakan obat antimalaria sebagai karya utamanya, sehingga penulis terpaksa mengadopsi strategi ini. Proses kehidupan sangat kompleks, dan merupakan keajaiban yang tidak dapat dipahami bahwa suatu sistem dapat bekerja. Kehidupan yang lebih tinggi hanyalah saya-lebih baik dari kehidupan yang lebih rendah. Banyak protein memiliki fungsi serupa. Oleh karena itu, senyawa yang aktif pada protein manusia lebih mungkin untuk aktif pada protein malaria, selama protein ini tidak unik untuk tubuh manusia. 120 senyawa yang sangat aktif dapat ditemukan dari 800 senyawa dengan hit rate yang tinggi. Ini mengingatkan saya pada seorang pencuri terkenal Jiang Yang yang ditanya mengapa dia merampok bank. Dia mengatakan bahwa itu adalah tempat untuk menyimpan uang.

Separuh senyawa lainnya berasal dari senyawa berkualitas tinggi yang telah memasuki klinik. Meskipun target terapi senyawa ini belum tentu Plasmodium, mereka semua adalah senyawa yang sangat optimal. Selain aktivitas yang sangat tinggi terhadap target target, banyak sifat produk obat seperti stabilitas kimia, stabilitas metabolisme, distribusi, aktivitas di luar target, dan sifat lainnya telah dioptimalkan secara sistematis. Yang disebut"dekat dengan" merah; dan"dekat dengan tinta" berwarna hitam, sehingga begitu suatu senyawa mencapai target skrining Anda, akan jauh lebih mudah untuk mengoptimalkannya menjadi obat daripada senyawa acak. Kualitas memimpin sama dengan posisi di lapangan pertandingan sepak bola, yang sangat penting untuk kesuksesan. Kehilangan bola di backcourt biasanya tidak terlalu gugup, tetapi jika bola hilang di area penalti karena peluang lawan&untuk mencetak gol semakin besar, biasanya technical foul untuk mengakhiri lawan [GG ] #39;s serangan. Optimalisasi prospek adalah sebuah prinsip. Jika timbal adalah senyawa acak, properti sederhana apa pun dapat menghapus 99,9% senyawa baru Anda.

Mekanisme molekuler MMV688533 belum jelas, yang mungkin merupakan cacat penting. Dari perspektif struktur molekul, 2-piridilamida, yang berevolusi dari gugus piridin, adalah isostere yang masuk akal, tetapi mungkin juga merupakan gugus kompleks logam, yang dapat menyebabkan beberapa masalah dalam tubuh manusia. Meskipun gugus alkil dari diazonium lebih stabil daripada diazonium, ia juga merupakan hotspot metabolik. Gugus keton yang terbentuk setelah oksidasi juga dapat bersifat toksik. Untungnya, obat ini tidak memerlukan pemberian jangka panjang, sehingga persyaratan keamanannya rendah. Malaria merupakan penyakit yang serius, namun sayangnya juga merupakan penyakit yang terabaikan. Para ilmuwan ini patut dipuji karena menemukan kandidat obat ini dengan biaya rendah dan kreativitas tinggi, dan juga patut dipelajari dari perusahaan farmasi lain. Meskipun MGM telah menghasilkan banyak film laris klasik, Blumhouse yang menggunakan model bisnis berbiaya rendah juga telah memproduksi beberapa film berpengaruh dalam 10 tahun terakhir."Orang-orang memiliki kreativitas tanpa batas," dan ilmuwan juga dekat.