2DR Merck Pengobatan Lini Pertama HIV Fase 2b Memiliki Efek Klinis Sebanding Dengan Obat Majemuk Delstrigo

Pada 8 Oktober, Merck mengumumkan evaluasi inhibitor translokasi transkripsi terbalik oral baru (NRTTI) islatravir dan Pifeltro (doravirine) rejimen dua obat (2DR) di 2020 International Conference on HIV Drug Therapy (HIV Glasgow 2020) data 96 minggu dari uji coba Fase 2b (NCT03272347) untuk pengobatan-naif (yaitu, tidak dirawat sebelumnya) orang dewasa HIV-1 terinfeksi.

Hasil penelitian menunjukkan bahwa 2DR ini mirip dengan obat triad Delstrigo (doravirine/3TC/TDF) dalam menjaga proporsi pasien dengan penindasan virologis (HIV-1 RNA<50 copies/ml),="" and="" was="" consistent="" with="" the="" 48-week="" results.="" the="" additional="" 96-week="" data="" showed="" that="" in="" the="" 2dr="" treatment="" group="" and="" the="" delstrigo="" treatment="" group,="" the="" proportion="" of="" patients="" who="" met="" the="" protocol="" definition="" of="" virological="" failure="" (pdvf)="" was="" very="" low,="" and="" none="" of="" the="" two="" treatment="" groups="" met="" the="" criteria="" for="" drug="" resistance="">

Selain itu, Merck juga mengumumkan hasil kajian fase 1/1b MK-8507, sebuah oral mingguan non-nukleoside reverse transcriptase inhibitor (NNRTI) dalam tahap pengembangan. Data menunjukkan bahwa kemanjuran antivirus dan farmakokinetik MK-8507 mendukung evaluasi lebih lanjut terhadap obat sebagai terapi oral sekali seminggu sebagai bagian dari rejimen kombinasi antiretroviral (ARV) untuk Pengobatan HIV-1 infeksi.

Pifeltro (doravirine, 100mg) adalah jenis baru NNRTI sekali sehari, yang cocok untuk kombinasi dengan obat ARV lainnya untuk pengobatan orang dewasa HIV-1 yang terinfeksi HIV-1, khususnya: (1) Untuk pasien tanpa riwayat pengobatan ARV sebelumnya; (2) Bagi pasien yang telah menerima program ARV yang stabil untuk mencapai penindasan virologis (HIV-1 RNA<50 copies/ml),="" have="" no="" history="" of="" treatment="" failure,="" and="" have="" no="" known="" substitution="" mutations="" related="" to="" doravirine="" resistance,="" replace="" their="" current="" arv="">

Delstrigo adalah obat senyawa tiga-dalam-satu yang terdiri dari dosis tetap doravirine NNRTI baru (DOR, 100mg), lamivudine (3TC, 300mg) dan tenofovir disoproxil fumarate (TDF, 300mg) . Obat ini adalah tablet sekali sehari, digunakan sebagai rencana perawatan lengkap untuk pengobatan orang dewasa yang terinfeksi HIV-1, khususnya: (1) untuk pasien tanpa riwayat pengobatan ARV; (2) bagi Pasien yang telah menerima protokol ARV yang stabil untuk mencapai penindasan virologis (HIV-1 RNA<50 copies/ml),="" have="" no="" history="" of="" treatment="" failure,="" and="" have="" no="" known="" substitution="" mutations="" related="" to="" the="" resistance="" of="" each="" component="" of="" delstrigo="" (doravirine,="" 3tc,="" tdf),="" replace="" its="" current="" arv="" program.="" the="" delstrigo="" drug="" label="" contains="" a="" black="" box="" warning="" that="" indicates="" the="" risk="" of="" acute="" exacerbation="" of="" hepatitis="" b="" virus="" (hbv)="" infection="" after="">

Data kemanjuran dan keamanan

Dalam uji klinis internasional dan multi-pusat ini, orang dewasa yang baru diobati dengan infeksi HIV-1 secara acak ditugaskan (1:1:1:1:1) ke 4 kelompok perawatan oral sekali sehari: islatravir 0,25 mg (n=29) , 0,0,175 mg (n=30), 2,25 mg (n=31) dikombinasikan dengan doravirine (100 mg) dan 3TC (300 mg), Delstrigo (n=31). Setelah setidaknya 24 minggu perawatan, pasien dalam 3 kelompok pengobatan islatravir yang mencapai penindasan virologis (HIV-1 RNA<50 copies/ml)="" and="" did="" not="" meet="" the="" pdvf="" criteria="" were="" switched="" to="" 2dr="" treatment="" (including="" the="" same="" dose="" of="" islatravir="" and="" doravirine="" [100mg]="" ],="" excluding="">

Pada minggu ke-96, rejimen islatravir+doravirine mempertahankan penindasan virologis (HIV-1 RNA<50 copies/ml)="" at="" all="" dose="" levels.="" specifically,="" at="" the="" 96th="" week="" of="" treatment,="" 86.2%="" (25/29),="" 90.0%="" (27/30),="" 67.7%="" (21/31)="" of="" the="" patients="" in="" the="" islatravir="" 0.25mg,="" 0.75mg,="" and="" 2.25mg="" dose="" groups,="" respectively="" to="" maintain="" virological="" suppression,="" the="" rate="" was="" 80.6%="" (25/31)="" in="" the="" delstrigo="" treatment="" group.="" in="" the="" islatravir="" 2.25mg="" dose="" group,="" the="" numerically="" reduced="" virological="" inhibition="" rate="" was="" mainly="" due="" to="" the="" higher="" withdrawal="" rate="" during="" the="" 48-week="" treatment="" period="" before="" the="">

Pada minggu ke-96, dibandingkan dengan kelompok perawatan Delstrigo (22,6%), proporsi pasien (7,8%) dengan kejadian buruk terkait obat (AE) di setiap kelompok dosis islatravir lebih rendah (7,8%). Dari minggu ke-48 hingga minggu ke-96, tidak ada peristiwa buruk serius lainnya yang terkait dengan obat-obatan yang dilaporkan dalam kelompok mana pun. Berdasarkan hasil ini, dosis islatravir 0,75mg akan digunakan untuk pengembangan klinis lebih lanjut.

Hasil analisis PDVF

Analisis 96 minggu menunjukkan bahwa insiden PDVF sangat rendah, dan tingkat HIV-1 RNA dari semua pasien yang menghentikan perawatan karena PDVF<80 copies/ml,="" which="" was="" lower="" than="" the="" clinically="" significant="" level="" of="" 200="" copies/ml.="" no="" patient="" met="" the="" drug="" resistance="" test="" criteria="" (hiv-1="" rna="">400 eksemplar/ml). PDVF didefinisikan sebagai: viral rebound dengan tingkat HIV-1 RNA yang dikonfirmasi ≥50 salinan / ml setelah penindasan virologis, atau tidak ada respons terhadap pengobatan dan dikonfirmasi HIV-1 RNA ≥50 salinan / ml.

Pada minggu ke-96, total 7 pasien memenuhi definisi PDVF dan uji coba dihentikan. Seperti disebutkan sebelumnya, pada minggu ke-48, 6 pasien dikonfirmasi PDVF, dan tingkat kejadian islatravir setiap kombinasi perawatan adalah 5,6% (5/90; 4 kasus rebound, 1 kasus tidak merespons), dan kelompok Delstrigo adalah 3,2% (1/ 31; 1 rebound). Dalam kelompok dosis islatravir 2,25 mg, hanya 1 pasien yang menghentikan perawatan karena PDVF (rebound). Pasien dalam kelompok pengobatan apa pun tidak memenuhi standar tes ketahanan obat, karena semua pasien yang memenuhi definisi PDVF memiliki tingkat HIV-1 RNA<80 copies/ml.="" during="" the="" 42-day="" follow-up="" period,="" 3="" of="" the="" 7="" patients="" who="" were="" discontinued="" due="" to="" pdvf="" still="" showed="" low-level="" viremia="" after="" switching="" to="" the="" new="">

Hasil analisis keamanan ginjal

Analisis eksplorasi 96 minggu tidak menunjukkan masalah keamanan ginjal. Kreatinin serum diukur pada setiap kunjungan studi (termasuk hari ke-1, minggu 48, dan minggu ke-96). Perkiraan tingkat filtrasi glomerular (eGFR) dihitung menggunakan diet yang dimodifikasi untuk formula penyakit ginjal (MDRD).

Pada minggu ke-48 dan ke-96, perubahan median dalam kreatinin serum dan eGFR dari semua kelompok perawatan kecil. Dua pasien dalam kelompok islatravir 0,25 mg mengalami peningkatan kreatinin serum sebesar ≥0,5 mg/dL dari tingkat dasar, yang diselesaikan dalam kunjungan studi berikutnya: 1 pasien berada di minggu ke-16 (1,7 mg/dL), dan pasien lainnya Pada minggu ke-60 (1,7 mg/dL) dan minggu ke-84 (1,9 mg/dL). Tidak ada kreatinin serum pasien yang meningkat ≥1,0 mg/dL atau dua kali lipat. 12% (11/90) dalam kelompok perawatan islatravir dan 16% (5/31) dalam kelompok Delstrigo memiliki pengurangan eGFR lebih dari 30% dibandingkan dengan baseline, dan dalam banyak kasus itu sementara.

4% (4/90) pasien dalam kelompok pengobatan Islatravir memiliki eGFR<60ml in/1.73m2,="" of="" which="" 3="" patients="" were="" transient=""><60ml in/1.73m2="" in="" the="" fourth="" case="" lasted="" from="" baseline="" to="" 96th="" week).="" renal="" biomarkers,="" including="" urine="" albumin,="" albumin/creatinine="" ratio,="" β-2="" microglobulin/creatinine="" ratio,="" or="" retinol="" binding="" protein/creatinine="" ratio,="" have="" no="" clinically="" significant="" changes.="" the="" dose-response="" relationship="" of="" islatravir="" combined="" with="" doravirine="" on="" the="" kidney="" was="" not="" observed,="" and="" no="" patients="" stopped="" treatment="" due="" to="" adverse="" renal="">