Savolitinib Memiliki Banyak Kejutan Dan Memiliki Potensi Besar Untuk Pengobatan Beberapa Kanker

Aktivasi jalur MET yang tidak normal dapat ditemukan pada banyak jenis kanker, terutama pada kanker paru-paru, yang merupakan target pendorong yang sangat penting. Proto-onkogen MET ada di lengan panjang kromosom 7 manusia, dan produk protein yang dikodekan adalah protein c-MET, yang memiliki aktivitas tirosin kinase. Tumor dapat mengalami proliferasi dan agresivitas abnormal melalui jalur HGF / MET yang terlalu aktif.

Savolitinib (AZD6094) ditemukan oleh Hutchison Whampoa Pharmaceuticals dan saat ini dikembangkan bersama oleh Hutchison Whampoa Pharmaceuticals dan AstraZeneca. Ini adalah inhibitor tirosin kinase reseptor c-Met yang sangat selektif. Pada konferensi medis&# 39 tahun ini, Savolitinib sangat terkejut dan menunjukkan potensi besar untuk pengobatan.

1. MET mempengaruhi prognosis karsinoma sel ginjal papiler, penghambat MET lebih baik daripada pengobatan standar

Karsinoma sel ginjal papiler (PRCC) adalah jenis yang paling umum dari karsinoma sel ginjal tidak jelas, terhitung sekitar 10% sampai 15% dari keganasan ginjal. Karena mutasi onkogen MET mungkin merupakan patogenesis pada beberapa pasien PRCC, penghambatan jalur pensinyalan mutasi MET mungkin merupakan terapi target yang sesuai. Konferensi Onkologi Klinis Amerika (ASCO) 2020 mengumumkan hasil studi SAVOIR Tahap III untuk mengevaluasi lebih lanjut keefektifan Savolitinib dibandingkan dengan pengobatan sunitinib standar pada PRCC yang digerakkan oleh MET.

Ini adalah studi klinis acak label terbuka. Pasien dengan PRCC metastasis dengan mutasi MET yang dikonfirmasi (MET dan / atau amplifikasi HGF, peningkatan jumlah mutasi domain kromosom 7 dan / atau MET kinase) secara acak dibagi menjadi dua kelompok, masing-masing menerima pengobatan Savolitinib (600m, sekali sehari) dan pengobatan sunitinib (50mg, sekali sehari), pengobatan selama 4 minggu / berhenti selama 2 minggu. Titik akhir studi utama adalah penilaian komite peninjau independen (BICR) dari kelangsungan hidup bebas perkembangan (PFS) menurut RECIST 1.1. Titik akhir sekunder mencakup kelangsungan hidup keseluruhan (OS), tingkat respons objektif (ORR), dan keamanan dan tolerabilitas.

Hingga penghentian data pada Agustus 2019, hanya 60 dari 180 pasien yang direncanakan diacak (sivotinib n=33, sunitinib n=27). Sebagian besar pasien mengalami peningkatan jumlah kromosom 7 (Savolitinib 91%; sunitinib 96%) dan belum pernah mendapat pengobatan sebelumnya (Savolitinib 85%; sunitinib 93%).

Dibandingkan dengan kelompok Savolitinib, PFS, OS dan ORR dari kelompok Savolitinib semuanya meningkat secara numerik: PFS dari kelompok Savolitinib dan kelompok sunitinib adalah 7,0 bulan vs 5,6 bulan (HR=0,71, P=0,313); OS tidak diperkirakan vs 13,2 bulan (HR=0,51, P=0,110); ORR adalah 27% (9/33) vs 7% (2/27), tingkat pengendalian penyakit 6 bulan (DCR) masing-masing 48% vs 37%, dan DCR 12 bulan adalah 30% vs 22%.

Meskipun jumlah pasien dan waktu tindak lanjut terbatas, Syvotinib telah menunjukkan kemanjuran yang menggembirakan, dan dibandingkan dengan sunitinib, keamanannya telah meningkat secara signifikan.

2. Penghambat MET secara signifikan dapat menghambat pertumbuhan sel kanker lambung yang diperkuat oleh MET

Ekspresi musin yang tidak normal dapat meningkatkan transisi epitel-mesenkim (EMT), yang mengarah pada pembentukan tumor. Jalur terkait tumor termasuk musin terkait c-MET dan β-catenin. 2020ASCO mengumumkan studi dasar yang mengeksplorasi karakteristik ekspresi jalur pensinyalan MET, MUC5AC, MUC5B dan MUC6 EMT dalam jalur sel kanker lambung manusia (GC), dan lebih lanjut mengklarifikasi perbedaan dalam sensitivitas garis sel ini terhadap Tepotinib.

Studi tersebut mengevaluasi aktivitas anti-tumor Tepotinib di jalur sel GC. Efek Tepotinib pada viabilitas sel (IC50), kematian sel apoptosis, jalur pensinyalan EMT, c-MET, dan β-catenin dianalisis dengan metode MTS, flow cytometry, western blotting dan real-time PCR (qRT-PCR).

Tepotinib memiliki efek penghambatan pertumbuhan yang bergantung dosis pada sel SNU620, MKN45 dan KATO Ⅲ yang diperkuat oleh c-MET, dan dapat menginduksi apoptosis, tetapi Tepotinib tidak memiliki efek terapeutik pada sel MKN28 dan AGS dengan pengurangan c-MET. Tepotinib juga dapat secara signifikan mengurangi kadar c-MET terfosforilasi, total c-MET, ERK terfosforilasi, ERK total, protein β-catenin dan c-Myc dalam sel SNU620 dan MKN45. Sebaliknya, obat tersebut kurang aktif pada sel KATO Ⅲ. Tepotinib secara signifikan mengurangi ekspresi MMP7, COX-2, WNT1, MUC5B dan c-Myc dan gen lain yang mempromosikan EMT dalam sel GC yang mengekspresikan MET, dan meningkatkan ekspresi GSK3β dan ECAD serta gen penghambat EMT MUC5AC dan MUC6 lainnya. Dalam model cangkok tikus, volume tumor mencit pada kelompok perawatan oral Tepotinib 10mg / kg / hari berkurang secara signifikan, dan secara histologis, Tepotinib menginduksi lebih banyak nekrosis daripada kelompok kontrol.

Data menunjukkan bahwa Tepotinib mungkin memiliki efek terapeutik pada GC diperkuat c-MET, dan studi klinis diperlukan untuk mengkonfirmasi efek terapeutik ini.

3. Kanker Paru-Paru Bukan Sel Kecil - Studi Klinik Terdaftar Domestik Sevotinib Tahap II (NCT02897479)

Pada pertemuan tahunan ASCO tahun 2020, tim Profesor Lu Shun dari Rumah Sakit Thoracic Shanghai Jiaotong University melaporkan pengobatan MET 14 exon skip mutation PSC (pulmonary sarcomatoid carcinoma) atau subtipe NSCLC lainnya dengan Syvotinib. Hasil penelitian klinis terbaru. Dalam studi fase II lengan tunggal multi-pusat di Cina, 70 pasien dengan mutasi lompat ekson MET 14 dimasukkan. Rasio PSC setinggi 35,7%, dan 45 kasus (64,3%) subtipe NSCLC lainnya. Pasien menerima Syvotinib 600 mg (berat ≥ 50 kg) atau 400 mg (berat badan< 50="" kg)="" sekali="" sehari="" selama="" jangka="" waktu="" 21="" hari="" sampai="" penyakit="" berkembang="" atau="" toksisitas="" yang="" tidak="" dapat="" diterima="" terjadi.="" titik="" akhir="" penelitian="" utama="" adalah="" tingkat="" respons="" objektif="" (orr)="" yang="" dinilai="" oleh="" komite="" peninjau="" independen="" (irc)="" menurut="" standar="" recist="" v1.1.="" titik="" akhir="" sekunder="" termasuk="" tingkat="" pengendalian="" penyakit="" (dcr),="" durasi="" remisi="" (dor),="" waktu="" untuk="" bertindak="" (ttr),="" pfs,="" tingkat="" pfs="" 6="" bulan,="" kelangsungan="" hidup="" keseluruhan="" (os),="" keamanan="" dan="">

Berdasarkan analisis subkelompok berdasarkan subtipe patologis, ORR pasien PSC adalah 50%, DCR 90%, dan DoR belum tercapai; ORR pasien dengan subtipe NSCLC lainnya adalah 48,8%, DCR 95,1%, dan DoR mencapai 9,6 bulan, dengan median PFS mencapai 9,7 bulan. Menurut analisis subkelompok berdasarkan jumlah jalur pengobatan, ORR pasien yang baru dirawat adalah 54,2%, dan DCR adalah 95,8%; ORR pasien yang diobati adalah 46,0%, dan DCR 91,9%, dan DoR belum tercapai.

Efek samping terkait pengobatan Syvotinib (AE) sebagian besar adalah tingkat 1 sampai 2. Reaksi merugikan yang paling umum (≥15%) termasuk edema perifer, mual, peningkatan AST / ALT, dan muntah. Insiden penghentian pengobatan karena AE terkait pengobatan adalah rendah, sekitar 14%, dan tidak ada pneumonia interstisial yang terjadi.

Saat ini, meskipun tidak ada MET-TKI yang disetujui di China, studi klinis terdaftar fase II domestik (NCT02897479) MET-TKI Savolitinib asli China untuk populasi China telah mencapai hasil yang baik. Berdasarkan penelitian ini, NMPA telah merawat Savolitinib dalam pengobatan MET. Aplikasi obat baru untuk NSCLC dengan 14 ekson melewatkan mutasi dimasukkan dalam tinjauan prioritas. Sejauh ini, dalam studi klinis yang melibatkan lebih dari 1.000 pasien di seluruh dunia, Savolitinib telah menunjukkan kemanjuran klinis yang baik pada berbagai tumor dengan gen MET abnormal dan memiliki karakteristik keamanan yang dapat diterima. Kami berharap Savolitinib memberi kami lebih banyak kejutan dalam penelitian lanjutan.