Novartis STAMP Inhibitor Asciminib Fase III Khasiat Mengalahkan Pfizer Bosulif (bosutinib)!

Novartis baru-baru ini mengumumkan hasil rinci studi ASCEMBL Fase III dari asciminib obat antikanker yang ditargetkan (ABL001) pada Pertemuan Tahunan ke-62 American Society of Hematology (ASH). Penelitian ini dilakukan pada pasien leukemia myelogenous kronis kromosom-positif Philadelphia (Ph+CML-CP) yang resisten atau tidak toleran terhadap setidaknya dua inhibitor kinase tyrosine (TKI). Data menunjukkan bahwa penelitian mencapai titik akhir utama: pada minggu ke-24 perawatan, dibandingkan dengan kelompok perawatan Bosulif (bosutinib), tingkat respons molekuler utama (MMR) dalam kelompok perawatan asciminib hampir dua kali lipat (25,5% vs 13,2%; kedua lengan p =0,029). Berdasarkan data penelitian, Novartis berencana untuk mengajukan permohonan obat baru untuk asciminib di Amerika Serikat dan Uni Eropa pada paruh pertama 2021.

Meskipun kemajuan signifikan telah dibuat dalam pengobatan CML, banyak pasien yang menerima dua atau lebih perawatan TKI mengalami intoleransi. Misalnya, dalam analisis penelitian pasien yang gagal dua perawatan TKI, ditemukan bahwa hingga 55% pasien tidak toleran terhadap perawatan. Selain itu, tingkat ketahanan obat masih tinggi pada pasien yang dirawat pada tahap selanjutnya; dalam perawatan lini kedua, setidaknya 60% pasien tidak dapat mencapai MMR, dan sebanyak 56% pasien tidak mencapai respons sitogenetik lengkap (CCyR) dalam 2 tahun tindak lanjut. Karena ada beberapa pilihan perawatan yang tersisa, dan saat ini tidak ada standar perawatan lini ketiga yang ditetapkan sesuai dengan pedoman perawatan, pasien yang resisten atau tidak toleran terhadap dua ATAU lebih TKM berisiko tinggi mengalami kemajuan.

Asciminib adalah inhibitor STAMP, yang sebelumnya telah diberikan Fast Track Status (FTD) oleh FDA AS. Obat ini adalah obat yang secara khusus menargetkan kantong miristoil (STAMP) protein BCR-ABL1, yang mengunci BCR-ABL1 ke dalam konformasi yang tidak aktif. Obat-obatan kompetitif yang saat ini ada di pasaran dikombinasikan dengan situs pengikat ATP protein BCR-ABL1. Asciminib bertindak dengan bertindak di bagian lain dari kinase, saku miristoil ABL.

Sebagai inhibitor STAMP, asciminib dapat mengatasi mutasi di situs pengikatan ATP BCR-ABL1, yang dapat membantu menyelesaikan resistensi TKI dalam pengobatan CML nanti dan dapat menyelesaikan aktivitas off-target, sehingga meningkatkan prognosis pasien. Saat ini, Novartis sedang melakukan sejumlah uji klinis untuk mengevaluasi asciminib untuk pasien CML yang telah menerima beberapa terapi, serta TKM lainnya untuk perawatan pasien CML yang baru didiagnosis.

Dr. Michael J. Mauro, Direktur Program Tumor Myeloproliferative di Memorial Sloan-Kettering Cancer Center dan seorang profesor di Weill Cornell School of Medicine, mengatakan: "Data komparatif penting ini mengesankan, dan mereka memperkuat kemampuan Asciminib untuk mengatasi penyakit kronis. CML dapat memainkan peran kunci dalam tantangan perawatan yang dihadapi dalam perawatan akhir CML. Meskipun munculnya dan perluasan terapi TKI telah membawa kemajuan yang luar biasa bagi pasien CML dalam beberapa dekade terakhir, banyak pasien kami dengan perawatan lanjutan masih menghadapi respons Kekurangan, perkembangan penyakit, dan efek samping yang tak tertahankan."

John Tsai, Kepala Pengembangan Obat Global dan Chief Medical Officer Novartis Pharmaceuticals, mengatakan: "Selama bertahun-tahun, Novartis telah menjadi yang terdepan dalam penelitian CML dan telah secara signifikan mengubah prognosis pasien. Kami sangat bangga dapat menanggapi mereka yang tidak cukup menanggapi TPI yang tersedia saat ini. Atau pasien intoleran telah mengembangkan obat yang berpotensi transformatif: jenis baru inhibitor STAMP. Ada kebutuhan medis yang tidak terpenuhi yang signifikan dalam temperamen pasca-CML. Berdasarkan hasil ini, kami percaya bahwa asciminib memiliki potensi untuk menjadi pasien Pilihan baru yang penting. Kami berharap dapat berbagi data dengan regulator dan mengirimkan data secara global."

Struktur kimia Asciminib (sumber gambar: medchemexpress.cn)

Dalam beberapa tahun terakhir, perawatan CML telah membuat kemajuan. Saat merawat pasien Ph+CML, dokter dapat memilih beberapa TPI, termasuk Novartis' Gleevec (imatinib) dan Tasigna (nilotinib). Sebagian besar pasien yang menerima terapi obat masih hidup setelah 10 tahun, tetapi mereka masih berisiko mengalami perkembangan penyakit.

Meskipun pasien yang tahan terhadap perawatan awal dapat beralih ke TKI lain (yaitu, terapi TKI berurutan), banyak terapi yang disetujui menargetkan situs pengikatan ATP yang sama pada kinase ABL1. Kesamaan antara terapi ini berarti bahwa mutasi di satu wilayah kinase dapat membuat banyak obat tidak efektif. Dengan kata lain, pengobatan TKI berurutan dapat dikaitkan dengan peningkatan resistensi obat dan intoleransi.

Dalam studi ASCEMBL, 233 pasien secara acak ditugaskan untuk menerima asciminib (40 mg dua kali sehari, n = 157) atau Bosulif (500 mg sekali sehari, n = 76). Data menunjukkan bahwa pada minggu ke-24 perawatan, kelompok asciminib memiliki tingkat respons sitogenetik lengkap yang lebih tinggi daripada kelompok Bosulif (CCyR: 40,8% vs 24,2%), dan tingkat respons molekuler mendalam (DMR) yang lebih tinggi): 10,8% pada kelompok asciminib 8,9% pasien mencapai MR4 dan MR4,5, dibandingkan dengan 5,3% dan 1,3% dalam kelompok Bosulif.

Kejadian kejadian buruk kelas 3 (AE) pada kelompok asciminib dan kelompok Bosulif masing-masing sebesar 50,6% dan 60,5%. Dalam kelompok asciminib, proporsi pasien yang menghentikan perawatan karena peristiwa buruk adalah 5,8%, dibandingkan dengan 21,1% dalam kelompok Bosulif. Demikian pula frekuensi kejadian buruk yang membutuhkan gangguan dosis dan/atau penyesuaian dosis dalam kelompok asciminib lebih rendah dari Bosulif (37,8% vs 60,5%). Pada saat pemotongan data, proporsi pasien yang lebih tinggi dalam kelompok asciminib dibandingkan dengan kelompok Bosulif masih menerima perawatan (61,8% vs 30,3%).

Peristiwa merugikan yang paling umum dari tingkat ≥3 (insiden> 10%) dalam kelompok asciminib adalah trombositopenia (17,3%) dan neutropenia (14,7%), sedangkan kelompok Bosulif ditinggikan alanine aminotransferase (ALT) (14,5%), neutropenia (11,8%) dan diare (10,5%). Dua pasien (1,3%) dalam kelompok asciminib (stroke iskemik dan emboli arteri) meninggal; dalam kelompok Bosulif, satu (1,3%) pasien (dalam syok septik) meninggal. Peristiwa merugikan yang paling umum (semua nilai; ≥20%): trombositopenia (28,8%) dan neutropenia (21,8%) dalam kelompok asciminib, diare (71,1%) dan mual (46,1%) dalam kelompok Bosulif, Elevated ALT (27,6%), muntah (26,3%), ruam kulit (23,7%), meningkat sebagaipartat aminotransferase (21,1%), neutropenia (21,1%) dan trombositopenia (18,4%) .