Efek Klinis Pfizer Abrocitinib Tahap 3 Luar Biasa: Diharapkan Disetujui Untuk Dipasarkan di Bulan April!

Pfizer baru-baru ini mengumumkan bahwa hasil lengkap dari studi Fase 3 JADE COMPARE (NCT03720470) yang mengevaluasi abrocitinib penghambat JAK1 oral sekali sehari dalam pengobatan dermatitis atopik sedang hingga berat telah diterbitkan dalam jurnal medis internasional New England Medicine Magazine (NEJM). Penelitian dilakukan pada pasien dewasa dengan DA sedang sampai berat yang menerima terapi topikal latar belakang dan mengevaluasi kemanjuran dan keamanan dua dosis abrocitinib (100mg dan 200mg) dan plasebo. Studi tersebut juga memasukkan kelompok kontrol obat yang positif. Pasien dalam kelompok ini menerima suntikan subkutan Dupixent (dupilumab). Hasil penelitian menunjukkan bahwa kedua dosis abrocitinib mencapai titik akhir primer yang sama. Hasil penelitian dirinci dalam: Abrocitinib versus Placebo atau Dupilumab untuk Dermatitis Atopik.

Saat ini, New Drug Application (NDA) for abrocitinib (100mg, 200mg) untuk pengobatan pasien DA sedang hingga berat berusia ≥12 tahun sedang menjalani review prioritas oleh US FDA, dan hasil review diharapkan dapat diperoleh pada April 2021. Selain itu, aplikasi marketing authorization (MAA) abrocitinib pada kelompok pasien yang sama juga sedang ditinjau oleh European Medicines Agency (EMA), dan hasil review diharapkan dapat diperoleh pada paruh kedua tahun 2021.

Abrocitinib adalah molekul kecil oral yang secara selektif dapat menghambat Janus kinase 1 (JAK1). Penghambatan JAK1 diyakini mengatur berbagai sitokin yang terlibat dalam proses patofisiologis dermatitis atopik (AD), termasuk interleukin (IL) -4, IL-13, IL-31, IL-22 dan produksi limfosit stroma timus Vegetarian (TSLP ). Di Amerika Serikat, FDA memberikan abrocitinib Breakthrough Drug Designation (BTD) untuk pengobatan DA sedang hingga parah pada Februari 2018.

Dermatitis atopik (DA) adalah penyakit kulit kronis yang ditandai dengan peradangan kulit dan cacat pelindung kulit. Ditandai dengan eritema kulit, gatal, pengerasan / pembentukan papula, dan eksudasi / keropeng. Penyakit ini merupakan penyakit kulit yang serius, tidak dapat diprediksi, dan biasanya melemahkan yang akan berdampak signifikan pada kehidupan sehari-hari pasien dan keluarganya. DA adalah salah satu penyakit kulit anak yang paling umum, kronis dan berulang, mempengaruhi hingga 10% orang dewasa dan hingga 20% anak-anak di seluruh dunia. Banyak pasien sedang hingga berat memiliki kondisi yang tidak terkontrol dengan baik dan memerlukan pilihan pengobatan tambahan untuk meredakan gejala yang paling penting bagi mereka.

Dalam beberapa uji klinis, abrocitinib memiliki efek yang kuat dalam meredakan gejala dan tanda DA, termasuk menghilangkan rasa gatal dengan cepat. Jika disetujui, abrocitinib akan membuat perubahan yang berarti dalam praktik klinis dunia nyata.

Struktur molekul abrocitinib (sumber gambar: medchemexpress.cn)

Aplikasi peraturan untuk abrocitinib didasarkan pada data dari proyek pengembangan klinis global Fase 3 JADE yang kuat. Dalam proyek ini, dibandingkan dengan plasebo, abrocitinib menunjukkan keunggulan statistik dalam pengangkatan lesi kulit, jangkauan dan keparahan penyakit, dan gejala pruritus juga meningkat dengan cepat (pada awal minggu kedua). Abrocitinib juga menunjukkan keamanan yang konsisten dalam uji coba dan secara umum dapat ditoleransi dengan baik. Pengajuan tersebut meliputi hasil penelitian di abrocitinib JADE global development project:

——JADE MONO-1 dan JADE MONO-2: Kedua studi ini mengevaluasi kemanjuran dan keamanan dua dosis (100mg dan 200mg, sekali sehari) dari monoterapi abrocitinib dan plasebo.

--JADE COMPARE: Studi ini mengevaluasi kemanjuran dan keamanan dua dosis (100mg dan 200mg, sekali sehari) abrocitinib dan plasebo pada pasien yang menerima terapi topikal latar belakang. Studi ini juga memasukkan kelompok kontrol positif yang menerima suntikan subkutan dari dupilumab terapi biologis dan dibandingkan dengan plasebo.

JADE COMPARE adalah studi fase 3 acak, tersamar ganda, dummy ganda, terkontrol plasebo, dan fase 3 multi-pusat. Pasien yang terdaftar adalah pasien AD dewasa sedang sampai berat yang menerima terapi topikal latar belakang. Dua dosis abrocitinib dievaluasi. (100mg, 200mg, sekali sehari, secara oral), kontrol positif dupilumab obat (300mg, dosis awal 600mg pemuatan, setiap 2 minggu sekali, injeksi subkutan), kemanjuran dan keamanan plasebo, semua pasien menerima terapi topikal. Dalam penelitian tersebut, 838 pasien secara acak dibagi menjadi beberapa kelompok dengan rasio 2: 2: 2: 1: (1) 226 pasien dimasukkan ke dalam kelompok abrocitinib (200mg); (2) 238 pasien dimasukkan ke dalam kelompok abrocitinib (100mg); (3) 243 pasien dimasukkan ke dalam kelompok dupilumab; (4) 131 pasien dimasukkan ke dalam kelompok plasebo.

Tujuan utama umum dari penelitian ini adalah: (1) Respon Investigator's Global Assessment (IGA) pada minggu ke-12 pengobatan, yang didefinisikan sebagai IGA (kisaran skor: 0-4) dengan skor 0 (pengangkatan lesi kulit lengkap) atau 1 (lesi kulit Hampir sembuh total) dan meningkat ≥2 poin dibandingkan dengan deteksi awal; (2) Area eksim dan indeks keparahan respons -75 (EASI-75) pada minggu ke-12 pengobatan, didefinisikan sebagai EASI (kisaran skor: 0-72)) Skor meningkat ≥75% dibandingkan dengan deteksi awal. Titik akhir sekunder utama meliputi: respons pruritus pada minggu kedua pengobatan, yang didefinisikan sebagai skala peringkat numerik pruritus (PP-NRS, rentang skor: 0-10) skor meningkat ≥4 poin dibandingkan dengan pemeriksaan awal, pada minggu ke-16. pengobatan respons IGA dan respons EASI pada saat itu. Relief pruritus relatif abrocitinib hanya secara formal dibandingkan dengan dupilumab pada minggu kedua.

Studi ini mencapai titik akhir primer umum pada minggu ke 12: proporsi pasien dengan kedua dosis abrocitinib di setiap titik akhir khasiat primer lebih baik daripada plasebo. Pada minggu ke 16, kedua dosis abrocitinib lebih baik daripada plasebo. Pada minggu ke-12 dan ke-16, dupilumab obat kontrol aktif lebih baik daripada plasebo dalam titik akhir kemanjuran primer.

Data spesifik dari titik akhir primer adalah: (1) Pada kelompok abrocitinib 200mg, kelompok abrocitinib 100mg, kelompok dupilumab, dan kelompok plasebo, 48,4%, 36,6%, 36,5%, dan 14,0% pasien mengamati respon IGA pada minggu 12 (2 Dosis abrocitinib dibandingkan dengan plasebo, p< 0,001),="" 70,3%,="" 58,7%,="" 58,1%,="" 27,1%="" pasien="" mengamati="" respons="" easi-75="" pada="" minggu="" ke="" 12="" (2="" dosis="" abrocitinib="" dibandingkan="" dengan="" plasebo,=""><>

Dalam hal titik akhir kunci sekunder, dosis 200 mg (daripada dosis 100 mg) abroctinib lebih baik daripada dupilumab dalam hal respon pruritus pada minggu kedua. Dalam kebanyakan perbandingan titik akhir sekunder utama lainnya pada minggu ke 16, tidak ada perbedaan yang signifikan antara dua dosis abrocitinib dan dupilumab. Kejadian mual pada kelompok abrocitinib 200 mg dan kelompok 100 mg abrocitinib masing-masing adalah 11,1% dan 4,2%, dan kejadian akne masing-masing adalah 6,6% dan 2,9%.

Kesimpulan: Pada uji coba ini, tanda dan gejala dermatitis atopik sedang hingga berat berkurang secara signifikan dibandingkan dengan plasebo dengan dosis 200 mg atau 100 mg abrocitinib sekali sehari selama 12 dan 16 minggu pengobatan. Dalam hal respon pruritus pada minggu kedua, abroctinib dengan dosis 200 mg (daripada dosis 100 mg) lebih baik daripada dupilumab. Dalam kebanyakan perbandingan titik akhir sekunder utama lainnya pada minggu ke 16, tidak ada perbedaan yang signifikan antara dua dosis abrocitinib dan dupilumab.