Inhibitor ATR Berzosertib Pertama dari Merck + Studi Proof-of-concept Fase 2 Topotecan Menunjukkan Efikasi yang Kuat!

Unit bisnis perawatan kesehatan Merck (Merck KGaA)' Merck Serono (EMD Serono) baru-baru ini mengumumkan kemajuan klinis utama dari obat antikanker yang ditargetkan berzosertib (M6620), yang merupakan ataksia telangiektasia, Poten, selektif pertama di kelasnya. dan inhibitor Rad3-related protein (ATR), ATR adalah penggerak utama respons stres replikasi. Berzosertib dapat memblokir aktivitas ATR pada sel kanker untuk mencegah sel kanker memperbaiki kerusakan DNA yang disebabkan oleh kemoterapi, sehingga menyebabkan kematian sel kanker, regresi tumor, dan meningkatkan efek kemoterapi.

Berzosertib, sebelumnya dikenal sebagai VX-970, dilisensikan oleh Merck dari Vertex Pharmaceuticals pada tahun 2017. Obat ini adalah aset utama proyek penghambat respon kerusakan DNA (DDR) Merck dan salah satu penghambat ATR tercanggih dalam pengembangan klinis onkologi di industri. Satu. Sebagai bagian dari proyek uji klinis DDRiver baru, Merck sedang menyelidiki jalur pensinyalan penghambat DDR di lebih dari 10 uji klinis untuk berbagai jenis tumor.

Kemoterapi menghancurkan DNA sel kanker, menyebabkan kematian sel, dan mengecilkan tumor. Namun seiring waktu, kemoterapi mungkin gagal pada beberapa pasien. Ini sebagian karena mekanisme perbaikan kerusakan DNA yang efektif yang digunakan oleh sel tumor. Melalui skrining genetik kimiawi, para peneliti menemukan bahwa penghambatan ATR (penggerak utama stres replikasi) dan penghambatan topoisomerase I (TOP1, ribozim yang menghambat ketidakstabilan genom) ditemukan pada kanker paru-paru sel kecil (SCLC). Sitotoksisitas sinergis.

Struktur molekul berzosertib (sumber gambar: medchemexpress.com)

Berdasarkan pengumuman tersebut, hasil studi bukti konsep fase II (NCT02487095) yang dilakukan oleh National Cancer Institute (NCI) dan diterbitkan dalam jurnal medis internasional Cancer Cell (NCT02487095) menegaskan bahwa obat berzosertib (penghambatan ATR) ) dikombinasikan dengan topotecan kemoterapi (TOP1 inhibitor) dalam pengobatan pasien dengan kanker paru-paru sel kecil rekuren (SCLC) memiliki pengaruh yang signifikan, dengan tingkat respon objektif (ORR) 36% (n=9/25), mencapai primer kemanjuran. Secara khusus, di antara pasien yang resisten terhadap platinum dalam remisi, sebagian besar pasien menunjukkan remisi yang bertahan lama, sedangkan pasien yang resisten platinum biasanya meninggal dalam beberapa minggu setelah kambuh.

Topotecan adalah inhibitor TOP1, rejimen kemoterapi standar perawatan untuk pengobatan lini kedua kanker paru-paru sel kecil, dan dikaitkan dengan tingkat respons yang rendah, terutama pada penyakit yang resisten terhadap platinum. Temuan dari studi NCI menyoroti kerentanan tumor SCLC terhadap penghambatan ATR karena tingkat stres replikasi yang tinggi, serta potensi berzosertib dan topotecan untuk meningkatkan kemanjuran topotecan pada pasien yang resistan terhadap kemoterapi. Data ini didasarkan pada hasil studi fase I yang diterbitkan sebelumnya dalam studi bukti konsep ini, dan hasil tersebut juga menunjukkan bahwa kombinasi berzosertib dan topotecan memiliki manfaat potensial untuk pasien SCLC yang resisten terhadap platinum.

NCI juga melakukan percobaan fase II lainnya (NCT03896503) untuk mengevaluasi rejimen kombinasi topotecan berzosertib + dan rejimen agen tunggal topotecan untuk pengobatan kanker paru-paru sel kecil berulang. Ini saat ini satu-satunya yang dilakukan pada populasi pasien ini. Uji coba terkontrol secara acak dari kombinasi obat. Selain itu, Merck Serono juga memprakarsai studi global, label terbuka, satu lengan Tahap II (DDRiver SCLC 250) untuk mengevaluasi lebih lanjut kemanjuran topotecan berzosertib + dalam pengobatan kanker paru-paru sel kecil yang resistan terhadap platinum berulang. , kasus pertama Pasien telah diikutsertakan dalam uji coba. Rencana uji coba mencakup sekitar 80 pasien di sekitar 41 lokasi penelitian di Asia, Eropa dan Amerika Utara.

Hasil ini merupakan tambahan dari hasil studi open-label, randomized, fase II (protokol NCI 9944) yang disponsori oleh NCI, yang mengevaluasi efektivitas berzosertib dalam kombinasi dengan gemcitabine dan gemcitabine saja dalam pengobatan kambuh, tahan platinum. kanker ovarium serosa tingkat tinggi. Hasil studi dipublikasikan di The Lancet Oncology pada tahun 2020. Studi ini dilakukan melalui perjanjian kerjasama penelitian dan pengembangan (CRADA) kerjasama terpisah antara NCI dan Merck. Ini adalah studi acak pertama tentang penghambat ATR untuk semua jenis tumor. Hasil penelitian menunjukkan bahwa dalam lingkungan perawatan ini, penambahan berzosertib ke gemcitabine memiliki manfaat pengobatan termasuk peningkatan kelangsungan hidup bebas perkembangan (PFS).

Peneliti utama studi bukti konsep II NCI dan peneliti NCI Anish Thomas, MD, mengatakan:" Kanker neuroendokrin sel kecil (SCNC), termasuk kanker paru-paru sel kecil (SCLC), memiliki prognosis yang buruk dan merupakan a tantangan klinis utama. Dalam studi ini, terapi kombinasi berzosertib dan topotecan menunjukkan tingkat remisi yang lebih tinggi dari yang diharapkan dan remisi yang bertahan lama pada pasien SCLC yang resisten terhadap platinum, menyoroti efek dari terapi kombinasi ini pada pasien dengan jenis potensi terapi kanker refraktori."

Danny Bar-Zohar, Global Head of Merck Serono, mengatakan:" Kami didorong oleh hasil yang menjanjikan ini. Sebagai bagian dari posisi terdepan kami dalam penelitian respons kerusakan DNA, kami sangat ingin mengambil langkah lebih lanjut dalam uji coba pendaftaran potensial untuk pengobatan SCLC. Pelajari berzosertib."