Peneliti Telah Mengembangkan Generasi Baru Penghambat Kinase BCR-ABL Yang Mengatasi Resistensi Imatinib

Liu Qingsong, seorang peneliti di Institut Kesehatan dan Teknologi Medis, Institut Penelitian Hefei, Akademi Ilmu Pengetahuan Tiongkok, telah membuat kemajuan baru dalam pengobatan leukemia myelogenous kronis (CML) dan mengembangkan penghambat kinase BRC-ABL generasi baru yang dapat mengatasi mutasi resistensi ganda imatinib CHMFL-48, hasil penelitian terkait dipublikasikan secara online di European Journal of Pharmacology.

Leukemia myelogenous kronis adalah tumor sel induk hematopoietik sumsum tulang ganas, yang menyumbang sekitar 15% dari leukemia onset baru pada orang dewasa. Gen fusi BCR-ABL merupakan faktor utama penyebab CML, sehingga telah banyak dipelajari sebagai target obat. Sebagai penghambat BCR-ABL pertama yang disetujui untuk dipasarkan, imatinib telah berhasil digunakan dalam pengobatan lini pertama CML. Namun, penelitian menunjukkan bahwa dengan waktu pengobatan yang berkepanjangan, tidak dapat dipungkiri bahwa akan ada kali kedua karena target di klinik. Resistensi obat yang disebabkan mutasi. Meskipun obat lini kedua seperti dasatinib dapat mengatasi beberapa mutasi resistansi, namun tidak dapat mengatasi mutasi T315I pada gatekeeper BCR-ABL. Meskipun obat lini ketiga panatinib dapat mengatasi mutasi T315I, obat ini meningkatkan risiko tromboemboli vena, hipertensi arteri, dan oklusi arteri yang parah, sehingga membatasi aplikasi klinisnya. Oleh karena itu, pengembangan inhibitor BCR-ABL yang dapat mengatasi mutasi resistansi ganda pada imatinib dan memiliki keamanan yang baik memiliki nilai klinis yang penting.

Para peneliti menggunakan desain obat berbantuan komputer dan mengembangkan molekul kecil yang sangat aktif CHMFL-48 melalui pengoptimalan struktur. Penelitian tingkat protein dan sel telah menunjukkan bahwa CHMFL-48 dapat secara efektif menghambat BCR-ABL (wt) kinase tipe liar dan serangkaian mutasi yang resisten terhadap imatinib, termasuk T315I, F317L, E255K, Y253F dan M351T. Dalam deteksi jalur pensinyalan sel mutan BCR-ABL tipe liar dan BCR-ABL, ditemukan bahwa CHMFL-48 dapat secara signifikan menghambat autofosforilasi BCR-ABL dan jalur pensinyalan hilirnya, seperti STAT5 dan CRKL; dan memblokir siklus sel pada fase G0-G1, apoptosis sel diinduksi. Percobaan farmakodinamik in vivo menunjukkan bahwa CHMFL-48 dapat secara signifikan menghambat pertumbuhan tumor transplantasi subkutan tikus yang dibangun oleh sel K562 dengan dosis 25 mg / kg / hari, dan tingkat penghambatan tumor (TGI) dapat mencapai 100%. Model tikus yang dibangun oleh sel BaF3 p210-T315I juga menunjukkan efek anti tumor yang baik. Dengan dosis 100 mg / kg / hari, tingkat penghambatan tumor bisa mencapai 48%.