Penyakit Sanofi Pompe Terapi Penggantian Enzim Generasi Kedua Avalglucosidase Alfa Head-to-head Fase III Sukses Klinis!

Sanofi baru-baru ini mengumumkan hasil positif dari studi COMET Tahap III head-to-head dari terapi penggantian enzim (ERT) avalglucosidase alfa (neoGAA). Data menunjukkan bahwa obat tersebut menunjukkan perbaikan klinis yang signifikan dalam manifestasi kunci penyakit Pompe onset lambat (LOPD) (gangguan pernapasan dan penurunan mobilitas). Studi ini juga mencapai titik akhir primer: pada pasien LOPD, avalglucosidase alfa menunjukkan non-inferioritas dalam meningkatkan fungsi pernapasan dibandingkan dengan Lumizyme obat standar perawatan (alglucosidase alfa, aglucosidase alpha). Data ini akan membentuk dasar untuk pengajuan peraturan global yang diharapkan pada paruh kedua tahun ini. Sebelumnya, FDA AS telah memberikan avalglucosidase alfa untuk kualifikasi obat terobosan (BTD) dan kualifikasi jalur cepat (FTD) untuk pengobatan penyakit Pompe.

COMET adalah studi acak, buta-ganda, head-to-head fase III yang mendaftarkan 100 anak-anak dan orang dewasa dengan LOPD yang sebelumnya tidak menerima pengobatan di 56 pusat di 20 negara. Dalam studi ini, pasien-pasien ini secara acak dibagi menjadi dua kelompok dan menerima infus 20 mg / kg alfa avalglucosidase intravena atau 20 mg / kg aglucosidase alpha (perawatan standar) setiap 2 minggu selama 49 minggu. Setelah 49 minggu, pasien yang menerima perawatan standar beralih ke pengobatan label terbuka dengan avalglucosidase alfa pada 20 mg / kg. Titik akhir utama dari penelitian ini adalah: persentase kapasitas vital paksa (FVC) diprediksi dalam posisi tegak untuk menilai perubahan fungsi otot pernapasan.

Data menunjukkan bahwa dibandingkan dengan obat-obatan perawatan standar (95% CI, -0,13 / 4,99), persentase FVC diprediksi oleh pasien yang menerima avalglucosidase alfa meningkat sebesar 2,4 poin, dan peningkatan numerik dalam fungsi pernapasan melebihi non-inferioritas dari desain studi. Indeks (p=0,0074).

Titik akhir primer juga mengukur superioritas, menunjukkan bahwa keunggulan avalglucosidase alfa tidak signifikan secara statistik (p=0,0626). Oleh karena itu, menurut sistem hirarki program penelitian, tidak ada uji statistik formal untuk semua titik akhir sekunder.

Titik akhir sekunder utama dalam penelitian ini adalah tes berjalan 6 menit (6MWT) untuk mengukur mobilitas. Pasien yang diobati dengan avalglucosidase alfa memiliki jarak 30 meter lebih banyak daripada pasien yang menerima pengobatan standar (95% CI: 1,33-58,69). Titik akhir sekunder lainnya menilai kekuatan otot pernapasan, fungsi motorik, dan kualitas hidup.

Selain itu, analisis pendahuluan yang telah ditentukan sebelumnya mengevaluasi persentase FVC yang diprediksi dan 6MWT di antara pasien yang beralih dari pengobatan standar ke pengobatan avalglucosidase alfa pada minggu ke 49 selama periode ekspansi label terbuka penelitian. Karena pendaftaran berurutan, pada titik waktu analisis awal: 97 minggu, 20 dari 49 pasien yang dikonversi telah memperkirakan data persentase FVC dan 21 pasien memiliki data 6MWT. Di antara pasien yang dikonversi, avalglucosidase alfa menunjukkan peningkatan FVC (95% CI: -1,95 / 2,25) dengan 0,15 poin dan 6MWT (95% CI: -3,87 / 50,51) dengan 23,32 meter.

Keamanan avalglucosidase alfa sebanding dengan obat-obatan perawatan standar. Selama periode 49 minggu double-blind, 44 pasien dalam kelompok alfa avalglucosidase dan 45 pasien dalam kelompok perawatan standar mengalami efek samping (AE). Ada 6 efek samping serius pada kelompok alfa avalglucosidase dan 7 pada kelompok pengobatan standar. Ada lebih sedikit pasien dengan efek samping parah (SAE) dalam kelompok alfa avalidase (8 pasien, termasuk 1 SAE terkait pengobatan potensial) dibandingkan pada kelompok perawatan standar (12 pasien, termasuk 3 SAE terkait pengobatan potensial).

Pada kelompok perawatan standar, 4 pasien memiliki efek samping yang menyebabkan penghentian penelitian, dan 1 pasien meninggal karena efek samping infark miokard akut (tidak terkait dengan pengobatan). Pada kelompok alfa avalglucosidase, tidak ada pasien yang dihentikan atau meninggal. Grup alfa avalglucosidase (25,5%) memiliki setidaknya satu reaksi terkait infus yang didefinisikan oleh protokol dibandingkan kelompok perawatan standar (32,7%). Data imunogenisitas saat ini sedang dianalisis dan akan diumumkan pada konferensi medis di masa depan.

Jordi Diaz-Manera, Profesor Penyakit Neuromuskular, Kedokteran dan Genetika Terjemahan, Pusat Penelitian Distrofi Otot John Walton, Universitas Newcastle, Inggris, mengatakan:" Penyakit Pompeii secara bertahap akan memperburuk otot dan membuat orang lemah. Yang penting, potensi Rejimen pengobatan baru akan memungkinkan pasien untuk mencapai perbaikan bermakna secara klinis dalam berbagai pengukuran fungsi pernapasan dan motorik. Hasil studi COMET fase III sangat menggembirakan, dan semakin banyak bukti klinis telah ditambahkan untuk membuktikan bahwa avalglucosidase alfa adalah potensi untuk memberikan pilihan pengobatan baru dalam mengatasi gejala khas penyakit ini."

John Reed, MD, kepala penelitian dan pengembangan global Sanofi, mengatakan: “Kami senang bahwa avalglucosidase alfa telah menunjukkan peningkatan klinis yang signifikan dalam fungsi dan aktivitas pernapasan, yang diukur dengan indikator prognostik standar yang diterima dari penyakit Pompe. Hasil ini menggarisbawahi ambisi kami untuk menggunakan avalglucosidase alfa sebagai standar baru perawatan untuk penyakit Pompe."

Pompeii Pathway (Sumber gambar: foodnhealth.org)

Penyakit Pompe disebabkan oleh cacat genetik atau disfungsi asam enzim lisosomal alpha-glucosidase (GAA), yang mengakibatkan akumulasi glikogen pada otot (termasuk otot proksimal dan diafragma), yang pada akhirnya menyebabkan kerusakan otot progresif dan ireversibel. Penyakit langka ini menyerang sekitar 50.000 orang di seluruh dunia, dan dapat bermanifestasi pada usia berapa pun mulai dari bayi hingga dewasa lanjut. Penyakit Pompeii biasanya diklasifikasikan sebagai penyakit Pompe onset lambat (LOPD) atau penyakit Pompe infantil (IOPD). Pasien dengan LOPD biasanya muncul dari tahun pertama kehidupan sampai akhir masa dewasa. Gejala khas LOPD adalah gangguan fungsi pernapasan dan kelemahan otot rangka, sering mengakibatkan kapasitas latihan terganggu. Pasien biasanya membutuhkan kursi roda untuk membantu bergerak, atau mereka mungkin membutuhkan ventilasi mekanis untuk membantu bernafas. Kegagalan pernafasan adalah penyebab paling umum kematian pada pasien dengan penyakit Pompe. Ketika penyakit Pompe diklasifikasikan sebagai IOPD, gejala mulai muncul sebelum usia satu. Selain kelemahan otot rangka, fungsi jantung juga umumnya terpengaruh.

Tujuan terapi penggantian enzim (ERT) Pompei&adalah untuk memperkenalkan enzim (GAA) ke dalam lisosom dalam sel otot untuk menggantikan GAA yang hilang atau kurang. GAA adalah enzim yang diperlukan untuk mencegah akumulasi glikogen di otot. Avaloglucosidase alfa adalah penyakit Pompe ERT yang sedang dikembangkan, yang bertujuan untuk meningkatkan pengiriman enzim ke sel-sel otot, terutama untuk otot rangka. Dibandingkan dengan obat perawatan standar alglucosidase alfa (Aglucosidase alpha), kandungan mannose-6-phosphate (M6P) avaloglucosidase alfa meningkat sekitar 15 kali, tujuannya adalah untuk membantu meningkatkan penyerapan enzim seluler dan glikogen dalam jaringan target. Bersih. Relevansi klinis dari perbedaan ini belum dikonfirmasi.

Lumizyme (glucosidase alpha) adalah ERT generasi pertama yang dikembangkan oleh Sanofi dan telah disetujui untuk pengobatan penyakit Pompe. avaloglucosidase alfa adalah ERT generasi kedua glukosidase (alglucosidase alfa) ERT, yang dirancang khusus untuk meningkatkan penargetan reseptor dan penyerapan enzim untuk meningkatkan pembersihan glikogen dengan afinitas yang lebih besar untuk reseptor M6P pada sel otot dan meningkatkan kemanjuran klinis glukosidase α. Dalam studi praklinis, avaloglucosidase alfa menunjukkan sekitar 5 kali kemanjuran aglucosidase α dalam mengurangi glikogen jaringan. Dalam model tikus penyakit Pompe, avaloglucosidase alfa menunjukkan tingkat pengurangan substrat yang serupa pada dosis kelima aglucosidase alpha.