Sub-Jurnal Sains: Kalahkan Resistensi Obat Dan Pembasmi Sel Kanker!

Kanker payudara, pembunuh kesehatan nomor satu bagi wanita, menempati urutan pertama di antara wanita di dunia dalam hal morbiditas dan mortalitas. Di antara pasien kanker payudara, sekitar 75% menderita kanker payudara positif reseptor estrogen alfa (ERα). Jenis kanker ini saat ini tidak dapat disembuhkan. Bahkan jika terapi endokrin telah tersedia untuk mengurangi kekambuhan dan kematiannya, masih ada beberapa sel tumor yang memiliki kesempatan untuk bertahan, yang mengarah pada munculnya resistensi obat baru atau yang didapat pada tumor primer dan menginduksi kanker metastatik.

Saat ini, pengobatan kanker payudara ERα-positif yang resistan terhadap obat masih menjadi tantangan klinis utama, dan sebagian besar pasien dengan kanker metastatik akan kambuh dalam waktu 7 tahun. Pada saat yang sama, sebagian besar imunoterapinya tidak berhasil. Oleh karena itu, dengan tidak adanya pengobatan alternatif, kanker payudara metastatik ERα-positif masih merupakan kebutuhan medis yang belum terpenuhi.

Baru-baru ini, penelitian pengobatan klinis kanker payudara ERα-positif metastatik telah membuat kemajuan baru yang signifikan. Sebuah tim peneliti dari University of Illinois di Urbana-Champaign menerbitkan sebuah studi baru di Science Translational Medicine. Pengikatan reseptor estrogen untuk meningkatkan jalur pensinyalan a-UPR dalam sel kanker, sehingga memastikan bahwa obat anti kanker lebih mungkin untuk membunuh sel kanker. Obat ini tidak hanya dapat dengan cepat menghilangkan 95%-100% sel kanker, tetapi juga mencegah sel kanker berkembang menjadi resistensi obat dan menghambat kekambuhan kanker.

Pertama-tama, penelitian ini melakukan uji in vitro pada ErSO. Hasil tes menunjukkan bahwa ErSO dapat mengaktifkan respon protein yang diharapkan (a-UPR) secara in vitro, dan menginduksi nekrosis sel kanker payudara ERα-positif yang cepat dan selektif.

Selanjutnya, para peneliti melakukan percobaan in vivo pada ErSO di beberapa model tikus ortotopik dan metastatik praklinis yang membawa xenograft dari garis sel kanker payudara manusia yang berbeda atau tumor payudara yang diturunkan dari pasien. Hasil tes menunjukkan bahwa ErSO memiliki efek signifikan pada tumor besar (~300-400mm3). ErSO diberikan sekali sehari (oral, 40mg/kg, selama 21 hari). Tingkat pengurangan tumor dalam semua kasus melebihi 90%, dan 6 tikus Empat dari mereka tidak memiliki tumor yang terdeteksi. Studi dosis variabel telah menunjukkan bahwa dengan ErSO seminggu sekali secara intravena atau oral, pada dosis tertinggi, tumor benar-benar mundur.

Para peneliti juga menguji kemampuan ErSO untuk menginduksi regresi tumor ERα mutan. Mereka menggunakan luciferase untuk mentransfeksi sel kanker payudara T47D dan MCF-7 yang mengandung mutasi Y537S atau D538G pada tikus, dan membagi tikus menjadi empat model TYS-, TDG-, MYS- dan MDG-. Setelah 7-14 hari penelitian, data komprehensif dari empat model tikus xenograft tumor menunjukkan bahwa 38 dari 39 tumor telah mengalami regresi hingga lebih dari 95%, dan 18 di antaranya telah mengalami regresi ke tingkat yang tidak terdeteksi.

Selanjutnya, para peneliti menilai apakah ErSO menyebabkan respons yang bertahan lama dalam model TYS-mouse. Hasil pengujian menunjukkan bahwa dalam waktu 6 bulan setelah pengobatan ErSO dihentikan, tidak ada satupun mencit yang mengalami kekambuhan tumor. Setelah tikus menerima dosis ErSO suboptimal, tumor menunjukkan regresi hampir lengkap, sedangkan tumor yang tumbuh kembali masih sepenuhnya sensitif terhadap siklus kedua pengobatan ErSO. 16 dari 17 tumor berulang sembuh lebih dari 95%. Sebelas telah memudar menjadi tidak terdeteksi.

Untuk mengevaluasi kemanjuran ErSO pada tumor payudara manusia ERα yang heterogen dan mutan, para peneliti menggunakan model PDX yang tidak bergantung pada hormon yang disebut ST941/HI. Model PDX membawa mutasi ERαY537S dan merupakan tumor ERα-positif berekspresi rendah. Setelah 14 hari pengobatan ErSO oral, tumor ST941/HI semua sembuh, dan 6 dari 10 tikus tidak mendeteksi kekambuhan tumor bahkan 30 hari setelah menghentikan pengobatan.

Karena tumor yang telah menyebar ke bagian lain dari tubuh bertanggung jawab atas kematian sebagian besar pasien kanker payudara, penelitian ini juga mengeksplorasi kemampuan ErSO untuk membasmi tumor di situs metastasis utama. Para peneliti mengamati pada tikus dengan metastasis paru-paru yang luas yang disebabkan oleh injeksi vena ekor, ErSO oral setiap hari, pengobatan selama 7 hari, tumor pada tikus benar-benar mereda, dan tidak ada kekambuhan setelah 4 bulan. Pada saat yang sama, pengobatan ErSO juga sepenuhnya menyelesaikan tumor metastatik tulang dan tengkorak yang besar dari tikus xenograft yang disuntikkan vena dua ekor. Ini menunjukkan bahwa terapi ErSO dapat sangat mengurangi beban kanker metastasis.

Obat molekul kecil baru ErSO dalam penelitian ini tidak hanya dapat menginduksi regresi tumor, mencegah kekambuhan dan metastasis kanker, tetapi juga menghambat munculnya resistensi obat tumor. Dalam penelitian ini, pada lebih dari 100 tikus yang diobati dengan ErSO, para peneliti tidak mengamati tumor yang resistan terhadap ErSO. Bahkan jika ada kekambuhan, tumor rekuren masih sepenuhnya sensitif terhadap pengulangan ErSO. Dibandingkan dengan terapi anti-kanker inhibitor, molekul kecil ErSO dapat menginduksi regresi tumor payudara dengan mengaktifkan jalur perlindungan sel tumor secara berlebihan, yang dapat digambarkan sebagai strategi anti-kanker baru, yang akan memberikan perspektif penelitian baru untuk pengobatan kanker dengan target yang diketahui. . .