Inhibitor NAE Pertama Takeda Pevonedistat Telah Diberikan Kualifikasi Obat Terobosan FDA!

Takeda Pharmaceuticals (Takeda) baru-baru ini mengumumkan bahwa Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA) telah memberikan penetapan obat terobosan pevonedistat (BTD) untuk pengobatan pasien sindrom myelodysplastic risiko tinggi (HR-MDS).

pevonedistat adalah penghambat enzim pengaktif NEDD8 (NAE) kelas satu. Ini memiliki potensi untuk menjadi terapi inovatif pertama untuk pasien HR-MDS dalam lebih dari satu dekade, dan sejauh ini akan berkembang menjadi terbatas pada kelompok metil rendah. Pilihan pengobatan untuk monoterapi HMA. Bahkan dengan rencana pengobatan saat ini, efek pengobatan pasien HR-MDS masih sangat buruk.

BTD adalah saluran tinjauan obat baru yang dibuat oleh FDA pada tahun 2012. Ini bertujuan untuk mempercepat pengembangan dan tinjauan pengobatan penyakit serius atau yang mengancam jiwa dan ada bukti klinis awal bahwa obat tersebut secara substansial dapat memperbaiki kondisi penyakit dibandingkan dengan obat perawatan yang ada. Obat baru. Obat yang diperoleh BTD dapat menerima panduan lebih dekat termasuk pejabat FDA tingkat tinggi selama proses pengembangan untuk memastikan bahwa pasien diberikan pilihan pengobatan baru dalam waktu singkat.

FDA memberikan BTD pevonedistat berdasarkan analisis akhir dari studi Pevonedistat-2001 Tahap II (NCT02610777). Studi ini mengevaluasi efektivitas pevonedistat dalam kombinasi dengan azacitidine dan azacitidine saja dalam pengobatan leukemia langka (termasuk HR-MDS). FDA memeriksa beberapa titik akhir, termasuk kelangsungan hidup keseluruhan (OS), kelangsungan hidup bebas kejadian (EFS), remisi lengkap (CR), dan kemandirian transfusi, serta profil kejadian buruk. Akreditasi BTD ini menandai potensi peningkatan dalam memenuhi kebutuhan pasien HR-MDS, yang hanya memiliki sedikit pilihan pengobatan dan manfaat yang terbatas.

Data dari studi Pevonedistat-2001 telah diumumkan pada Pertemuan Tahunan ASCO ke-56 dan Pertemuan Tahunan EHA ke-25. Hasil penelitian menunjukkan bahwa di antara pasien MDS risiko tinggi (n=67), kelompok pengobatan kombinasi azacitidine pevonedistat + lebih baik daripada kelompok agen tunggal azacitidine di beberapa titik akhir, termasuk: median OS (23,9 bulan vs 19,1 bulan ; p=0,240), EFS median (20,2 bulan vs 14,8 bulan; p=0,045), CR (52% vs 27%; p=0,050).

Christopher Arendt, kepala Departemen Perawatan Onkologi Regional Takeda&# 39, mengatakan: “MDS berisiko tinggi dikaitkan dengan prognosis yang buruk, penurunan kualitas hidup, dan peluang tinggi untuk berubah menjadi kanker agresif lainnya, leukemia myeloid akut (AML) ). Aplikasi kombinasi Pevonedistat dan Azazate Glycoside adalah metode pengobatan yang menjanjikan dan berpotensi menjadi pengembangan pengobatan baru pertama untuk MDS risiko tinggi dalam lebih dari 10 tahun. Kami berterima kasih kepada FDA atas pengakuannya terhadap pevonedistat dan pentingnya mengembangkan terapi inovatif untuk memenuhi kebutuhan MDS yang berisiko tinggi. Kebutuhan pengobatan utama MDS yang berisiko, kelompok pasien ini memiliki sedikit pilihan."

Myelodysplastic syndrome (MDS) adalah jenis kanker terkait sumsum tulang langka yang disebabkan oleh produksi sel darah yang tidak normal di sumsum tulang. Kanker ini paling sering terjadi pada pasien usia lanjut, dan usia rata-rata saat diagnosis berkisar antara 60 hingga 74 tahun. Karena produksi sel darah yang tidak normal, pasien MDS tidak memiliki cukup sel darah merah normal, sel darah putih dan / atau trombosit dalam sirkulasi darahnya. Gejala MDS biasanya tidak jelas dan berhubungan dengan jumlah sel darah rendah dan mungkin termasuk kelelahan, sesak napas, mudah memar atau berdarah, kehilangan nafsu makan, kelemahan, kulit pucat, demam, dan infeksi yang sering atau parah.

MDS dapat dibagi menjadi beberapa kategori, mulai dari risiko sangat rendah hingga risiko sangat tinggi, ditentukan oleh hitung darah, jumlah ledakan, mutasi, dan sitogenetik. Dalam Sistem Penilaian Prognostik Internasional (ipsS-R), penyakit berisiko tinggi didefinisikan sebagai risiko sedang, tinggi, dan sangat tinggi, dan pasien ini memiliki prognosis yang buruk. Sekitar 40% pasien HR-MDS berubah menjadi AML, yang merupakan tumor ganas lain dengan prognosis buruk.

Struktur molekul pevonedistat (MLN4924) (sumber gambar: medchemexpress.com)

pevonedistat adalah pelopor NEDD8 activating enzyme (NAE) inhibitor. Dalam studi praklinis, penghambatan NAE oleh pevonedistat memblokir modifikasi protein tertentu, yang mengarah pada penghancuran perkembangan siklus sel dan kelangsungan hidup sel, yang menyebabkan kematian sel kanker.

Dalam studi fase 2 pasien dengan sindrom myelodysplastic risiko tinggi (HR-MDS), leukemia myelomonocytic kronis (HR-CMML) risiko tinggi dan leukemia myeloid akut (AML) dan studi fase 1 pasien AML, pevonedistat dikombinasikan dengan A Zacitidine menunjukkan aktivitas klinis yang baik.

Saat ini, pevonedistat sedang dievaluasi dalam studi fase 3 untuk pengobatan lini pertama pasien HR-MDS, HR-CMML dan AML yang tidak memenuhi syarat untuk transplantasi atau kemoterapi induksi intensif. Selain itu, pevonedistat sedang dievaluasi dalam studi fase 2 yang dikombinasikan dengan azacitidine dan venetoclax untuk mengobati pasien dengan AML yang tidak sesuai.