FDA AS Setujui Tepmetko: Inhibitor MET Lisan Pertama di Dunia Untuk Pengobatan METex14 Melewatkan Perubahan NSCLC

Merck KGaA baru-baru ini mengumumkan bahwa Us Food and Drug Administration (FDA) telah menyetujui obat antikanker yang ditargetkan Tepmetko (tepotinib), yang merupakan inhibitor MET oral yang sangat selektif dan sekali sehari untuk Pengobatan pasien dewasa dengan kanker paru-paru non-sel kecil lanjutan (NSCLC) yang membawa met exon 14 skipping change (meTex14 skipping Tepmetko menerima peninjauan prioritas dan mempercepat persetujuan melalui program percontohan FDA Real-Time Oncology Review (RTOR). Persetujuan didasarkan pada data tentang tingkat respons total dan durasi respons, dan persetujuan berkelanjutan untuk indikasi ini akan tergantung pada verifikasi dan deskripsi manfaat klinis dalam uji konfirmasi.

Pada Bulan Maret 2020, Tepmetko menerima persetujuan peraturan pertama di dunia di Jepang untuk perawatan pasien dengan NSCLC yang tidak dapat ditarik kembali, maju atau berulang yang telah melewatkan perubahan pada METex14. Pada November 2020, European Medicines Agency (EMA) menerima aplikasi Teppetko dan memulai proses peninjauan.

Perlu disebutkan bahwa Teppetko adalah inhibitor MET lisan pertama di dunia yang disetujui untuk pengobatan pasien NSCLC lanjutan dengan perubahan genetik MET. Di Jepang, Teppetko diberikan Penunjukan Obat Yatim Piatu (ODD) dan Penunjukan SAKIGAKE (Obat Inovatif). Di Amerika Serikat, Teppetko diberikan Orphan Drug Designation (ODD) dan Breakthrough Drug Designation (BTD).

Tepmetko juga merupakan inhibitor MET pertama dan satu-satunya yang disetujui oleh FDA AS untuk perawatan pasien dengan METex14 melewatkan metastatik NSCLC. Pada bulan September 2020, obat antikanker yang ditargetkan Novartis Tabrecta (capmatinib) disetujui, yang merupakan inhibitor MET pertama yang disetujui oleh FDA untuk mengobati pasien dewasa dengan METex14 melewatkan perubahan dalam NSCLC metastatik.

Baik Tepmetko dan Tabrecta disetujui untuk digunakan pada pasien yang sebelumnya belum menerima perawatan (first-line) dan pasien yang sebelumnya telah menerima perawatan (dirawat). Dalam hal pengobatan, Tepmekto diambil secara lisan sekali sehari, dan Tabrecta diambil secara lisan dua kali sehari.

Persetujuan peraturan Tepmetko didasarkan pada data dari studi VISI Fase II penting (NCT02864992). Ini adalah studi klinis terbesar yang dilakukan sejauh ini pada pasien NSCLC metastatik dengan METex14 melewati perubahan. Sebanyak 152 pasien NSCLC dengan METex melewatkan perubahan yang diterima perawatan Tepmetko.

Hasil penelitian menunjukkan bahwa Teppetko memiliki tingkat respons keseluruhan (ORR) sebesar 43% pada pasien yang sebelumnya belum menerima perawatan (n=69, kelompok perawatan awal) dan pasien yang sebelumnya dirawat (n=83, kelompok yang dirawat). 99%CI: 32-56) dan 43% (95%CI: 33-55), durasi median respons (DOR) dari 2 kelompok adalah 10,8 bulan dan 11,1 bulan, dan waktu respons dari 2 kelompok adalah ≥ 6 bulan Proporsi pasien masing-masing 67% dan 75%, dan proporsi pasien dengan waktu remisi ≥ 9 bulan masing-masing 30% dan 50%.

Populasi yang aman termasuk 255 pasien dengan METex14 melewatkan perubahan NSCLC positif yang menerima perawatan Tepmetko dalam studi VISION. 1 kasus (0,4%) meninggal karena pneumonia, 1 kasus (0,4%) meninggal karena gagal hati, dan 1 kasus (0,4%) meninggal karena dispnea yang disebabkan oleh cairan berlebihan. Reaksi merugikan serius terjadi pada 45% pasien yang dirawat dengan Tepmetko. Reaksi merugikan serius dengan insiden> 2%, termasuk efusi pleural (7%), pneumonia (5%), edema (3,9%), dyspnea (3,9%), memburuknya kesehatan umum (3,5%), emboli paru (2 %) dan nyeri muskuloskeletal (2%). Reaksi merugikan yang paling umum (≥20%) pada pasien yang mengambil Teppetko adalah edema, kelelahan, mual, diare, nyeri muskuloskeletal, dan kesulitan bernapas.

Struktur molekul tepotinib (sumber gambar: chemicalbook.com)

Secara global, kanker paru-paru adalah jenis kanker yang paling umum dan penyebab utama kematian kanker, dengan 2 juta diagnosis dan 1,7 juta kematian setiap tahun. Saat ini, dalam banyak jenis kanker, tiga perubahan jalur sinyal MET (termasuk perubahan skipping METex14, amplifikasi MET, dan overexpression protein MET) telah ditemukan, yang terkait dengan perilaku agresif tumor dan prognosis klinis yang buruk. Diperkirakan perubahan jalur sinyal MET terjadi pada 3-5% kasus NSCLC.

Tepotinib adalah inhibitor kinase MET oral yang ditemukan di Merck, yang dapat sangat dan sangat selektif menghambat sinyal onkogenik yang disebabkan oleh perubahan MET (gen), termasuk perubahan melompat METex14, amplifikasi MET, dan overexpression protein MET. , Memiliki potensi untuk meningkatkan prognosis pasien tumor agresif dengan perubahan MET spesifik ini. Selain NSCLC, Merck juga aktif mengevaluasi tepotinib yang dikombinasikan dengan terapi baru untuk indikasi tumor lainnya.

Pada September 2019, FDA AS memberikan penunjukan obat terobosan tepotinib (BTD) untuk pengobatan pasien dengan NSCLC metastatik yang telah berkembang setelah menerima kemoterapi yang mengandung platinum dan membawa perubahan lompatan METex14.

Saat ini, Merck juga sedang melakukan studi lain INSIGHT 2 (NCT03940703) untuk mengevaluasi kombinasi tepotinib dan tyrosine kinase inhibitor (TKI) osimertinib untuk mutasi EGFR dan METs yang telah memperoleh resistensi terhadap TKI EGFR yang diterima sebelumnya. Pasien dengan NSCLC yang diperluas, canggih secara lokal atau metastatik.