Siderophore Cephalosporin Fetroja (cefiderocol) Pertama di Dunia Disetujui Amerika Serikat Untuk Mengobati Pneumonia Nosokomial (NP)!

Perusahaan farmasi Jepang Shionogi baru-baru ini mengumumkan bahwa Administrasi Makanan dan Obat-obatan AS (FDA) telah menyetujui aplikasi obat baru tambahan (sNDA) untuk obat antibakteri baru Fetroja (cefiderocol) untuk pengobatan pasien dewasa 18 tahun dan lebih tua Pneumonia bakteri yang diperoleh Rumah Sakit (HABP) dan pneumonia bakteri terkait ventilator (VABP) yang disebabkan oleh bakteri negatif gram rentan berikut: Acinet Escherichia, kompleks cloacae Enterobacter , Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens. Pasien dewasa.

HABP dan VABP terkadang disebut sebagai pneumonia nosokomial (NP). Ini adalah salah satu infeksi nosokomial yang paling umum. Peningkatan kasus disebabkan oleh patogen yang sulit diobati, dari studi APEKS-NP fase III Hasilnya menunjukkan bahwa Fetroja dapat digunakan sebagai pilihan tambahan untuk pengobatan HABP dan VABP yang disebabkan oleh bakteri gram negatif yang tahan multidrug.

Fetroja adalah antibiotik pertama dengan fungsi siderophore untuk mendapatkan persetujuan peraturan, yang dapat mengatasi beberapa mekanisme resistensi bakteri Gram-negatif terhadap antibiotik. Di Amerika Serikat, Fetroja disetujui pada November 2019 untuk perawatan pasien dewasa berusia 18 tahun ke atas dengan pilihan pengobatan terbatas atau tidak untuk pengobatan infeksi saluran kemih kompleks (cUTIs, termasuk: Pyelonephritis): Escherichia, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter cloacae Di Uni Eropa, Fetcroja (cefiderocol) disetujui pada bulan April tahun ini untuk pasien dewasa (18 tahun ke atas) dengan pilihan pengobatan terbatas untuk mengobati infeksi yang disebabkan oleh bakteri gram negatif aerobik.

Cefiderocol adalah sefalosporin siderophore pertama di dunia yang menggunakan sistem penyerapan zat besi bakteri itu sendiri untuk memasuki sel bakteri dengan cara yang mirip dengan "kuda Trojan." Cefiderocol memiliki aktivitas antibakteri in vitro yang luas terhadap patogen gram-negatif aerobik spektrum luas.

Data dari studi pengawasan multinasional Cefiderocol menunjukkan bahwa cefiderocol efektif terhadap patogen aerobik Gram-negatif spektrum luas secara in vitro (termasuk ketiga patogen prioritas utama yang terdaftar oleh Organisasi Kesehatan Dunia: Acinetobacter baumannii yang tahan karbapenem, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter tahan karbapenem refraktori) dan Stenotrophomonas maltophilia memiliki berbagai efek penghambatan ampuh. Selain itu, cefiderocol juga tahan terhadap berbagai enzim resisten (seperti extended-spectrum β-laktamase [ESBL], AmpC β-laktamase [AmpC], serine carbapenemase dan metal carbapenemase). Bakteri ini memiliki aktivitas antibakteri in vitro yang kuat.

Perluasan persetujuan indikasi ini berdasarkan hasil kajian APEKS-NP Tahap III. Ini adalah studi multi-pusat, double-blind, acak, non-inferioritas internasional untuk mengevaluasi pengobatan cefiderocol yang disebabkan oleh patogen Gram-positif, termasuk pneumonia bakteri yang diperoleh rumah sakit (HABP), pneumonia bakteri terkait ventilator (VABP), kemanjuran dan keamanan pneumonia nosokomial (NP) termasuk pneumonia bakteri terkait perawatan kesehatan (HCABP). Dalam penelitian ini, pasien secara acak ditugaskan pada rasio 1:1 dan menerima cefiderocol (setiap 8 jam, infus intravena 2g dalam waktu 3 jam setiap kali) atau meropenem dosis tinggi (setiap 8 jam, dalam 3 jam setiap kali) Infus intravena 2g), rawat inap selama 7-14 hari. Selain itu, kedua kelompok pengobatan diberikan linezolid selama setidaknya 5 hari untuk memberikan cakupan bagi Staphylococcus aureus (MRSA) yang tahan methicillin dan bakteri gram negatif. Keselamatan diselidiki 28 hari setelah akhir perawatan, kecuali ada peristiwa buruk yang terus-menerus serius.

Hasil penelitian menunjukkan bahwa penelitian ini mencapai titik akhir utama non-inferioritas: dalam kelompok niat untuk mengobati (mITT) yang dimodifikasi, pada hari ke-14 setelah dimulainya pengobatan obat studi, kelompok pengobatan cefiderocol dan kelompok pengobatan meropene dosis tinggi memiliki semua penyebab kematian ( ACM) memiliki non-inferioritas (ACM: 12.4%[18/145] vs 11.6%[17/146]; perbedaan: 0.8, 95%CI: 6.6, 8.2). Selain itu, dibandingkan dengan meropenem dosis tinggi, cefiderocol juga mencapai sejumlah titik akhir sekunder utama, termasuk hasil klinis pada kunjungan penyembuhan (test-of-cure, TOC, didefinisikan sebagai 7 hari setelah selesai perawatan) (64,8% vs 66,7%) ; Selisih: -2.0, 95%CI: -12.5, 8.5) dan tingkat pemberantasan mikroba (47,6% vs 48%; Perbedaan: -1,4, 95%CI: -13,5, 10,7), kematian semua penyebab (21,0) pada hari ke-28 % vs 20,5%; selisih: 0,5, 95% CI: -8,7, 9,8).

Selain itu, hasil penelitian juga menunjukkan bahwa tingkat kesembuhan klinis patogen target utama dalam kelompok niat untuk mengobati (mITT) yang dimodifikasi dalam kelompok pengobatan cefiderocol dan kelompok pengobatan meropene dosis tinggi serupa: Klebsiella pneumoniae (64,6%[31/48] vs 65,9%[29/44]; perbedaan: -1.3, 95%CI: -20.8, 18.1), Escherichia (63.2%[12/19] vs 59.1%[13/22]; selisih: 4.1, 95%CI: -25.8, 33.9), Pseudomonas aeruginosa (66,7%[16/24] vs 70,8%[17/24]; selisih: 4.2, 95%CI: -30.4, 22.0), Bowman imobilitas Bacillus (52,2%[12/23] vs 58,3%[14/24]; selisih: -6.2, 95%CI: -34.5, 22.2).

Dalam penelitian ini, tidak ada sinyal keselamatan lain yang diamati. Insiden kejadian buruk (TEAE) antara kelompok pengobatan cefiderocol dan kelompok pengobatan meropenem dosis tinggi serupa: TEAE (87,8% vs 86,0%), peristiwa buruk yang serius selama perawatan (SAE: 36,5% vs 30,0%), SAE terkait narkoba (2,0% vs 3,3%), penghentian karena TEAE (8,1% vs 9,3%), TEAE menyebabkan kematian (26,4% vs 23,3%).

Struktur molekul cefiderocol (sumber gambar: eBiokimia)

Bahan farmasi aktif Fetroja adalah cefiderocol, yang merupakan jenis baru siderophore cephalosporin. Ini memiliki mekanisme unik menembus membran sel bakteri gram negatif (termasuk bakteri tahan multidrug) dan dapat mengatasi karbapenem. Kemampuan unik dari tiga mekanisme utama ketahanan obat (perubahan saluran porin, β-laktamase, kelebihan produksi pompa efflux). Cefiderocol mengikat besi feri dan secara aktif diangkut ke dalam sel bakteri melalui membran luar membran sel melalui pengangkut zat besi bakteri. Strategi kuda Trojan ini memungkinkan cefiderocol untuk mencapai konsentrasi yang lebih tinggi dalam periplasma sel bakteri, mengikat protein pengikatan penisilin di ruang perilasma dan menghambat sintesis dinding sel bakteri.

Studi in vitro telah menunjukkan bahwa cefiderocol memiliki aktivitas yang kuat terhadap semua bakteri gram negatif dengan prioritas tertinggi yang diidentifikasi oleh Organisasi Kesehatan Dunia (WHO), termasuk kunci tahan karbapenem gram-negatif non-fermentasi Acinetobacter baumannii dan aeruginosa Pseudomonas, enterobacteriaceae tahan karbapenem refraktori. Cefiderocol telah dikembangkan untuk digunakan dalam penyakit dengan kematian tinggi dan kebutuhan medis yang tidak terpenuhi yang serius.

Resistensi antibiotik (AMR) adalah beban kesehatan yang sangat dibutuhkan. Di Amerika Serikat dan Eropa saja, 56.000 orang meninggal karena infeksi antibiotik setiap tahun. Jika tidak ada tindakan yang diambil, 10 juta orang akan mati karena infeksi antibiotik setiap tahun. Pada 2050, beban ekonomi global akan menjadi 100 triliun dolar AS.

Berdasarkan cara unik menembus dinding sel bakteri gram negatif dan kemampuan untuk mengatasi mekanisme resistensi ganda bakteri terhadap antibiotik, Fetroja akan membantu mengisi kebutuhan medis yang sangat penting setelah dipublikasikan.