Atogepant antagonis reseptor CGRP oral AbbVie mulai ditinjau di AS

AbbVie baru-baru ini mengumumkan bahwa Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA) telah menerima Aplikasi Obat Baru (NDA) Atogepant&# 39 untuk pasien dewasa yang memenuhi kriteria migrain paroksismal (EM) untuk pengobatan migrain pencegahan. AbbVie berharap FDA akan membuat keputusan regulasi pada akhir kuartal ketiga 2021. Jika disetujui, atogepant akan menjadi antagonis reseptor (gepant) reseptor peptida terkait gen (CGRP) yang pertama dan satu-satunya yang dikembangkan secara khusus untuk pengobatan pencegahan. dari migrain, yang akan memberi pasien obat sederhana, setiap hari, obat perawatan pencegahan yang aman dan efektif yang diminum sekali secara oral.

Migrain adalah penyakit kronis yang kompleks. Serangannya biasanya menyebabkan pasien kehilangan kemampuan untuk hidup atau bekerja secara normal. Ini bisa termasuk sakit kepala yang parah dan gejala neurologis dan otonom. Gejala dan tingkat keparahan migrain sangat bervariasi antar individu. Serangan migrain bisa melemahkan, tetapi migrain adalah penyakit yang bisa diobati.

Atogepant adalah antagonis reseptor (gepant) reseptor peptida terkait gen kalsitonin oral (CGRP), yang khusus dikembangkan untuk pengobatan pencegahan migrain. CGRP dan reseptornya diekspresikan di area sistem saraf yang terkait dengan patofisiologi migrain. Penelitian telah menunjukkan bahwa tingkat CGRP meningkat selama serangan migrain, dan antagonis reseptor CGRP selektif memiliki efek klinis pada migrain.

atogepant NDA didasarkan pada dukungan data proyek klinis yang kuat. Proyek ini dilakukan pada hampir 2.500 pasien dengan migrain 4-14 hari per bulan, dan mengevaluasi kemanjuran, keamanan dan tolerabilitas atogepant oral untuk pengobatan pencegahan migrain. Proyek tersebut mencakup studi kunci Fase 3 ADVANCE, studi kunci Fase 2b / 3 (CGP-MD-01) dan studi keamanan jangka panjang Fase 3.

Data dari studi Fase 3 ADVANCE menunjukkan bahwa selama periode pengobatan 12 minggu, dibandingkan dengan plasebo, semua dosis (10mg, 30mg, 60mg) atogepant secara signifikan mengurangi rata-rata hari migrain bulanan dari awal. Selain itu, dua dosis tinggi (30mg, 60mg) menunjukkan peningkatan yang signifikan secara statistik di semua enam titik akhir sekunder.

Di bidang migrain, AbbVie menjual BOTOX (onabotulinumtoxinA) dan Ubrelvy (ubrogepant). Di antara mereka, BOTOX adalah obat pencegahan pertama untuk migrain kronis dewasa yang disetujui oleh US FDA, dan Ubrelvy adalah antagonis reseptor CGRP (gepant) oral pertama yang disetujui oleh FDA untuk migrain dewasa (dengan atau tanpa aura)) Pengobatan akut.

Michael Gold, wakil presiden pengembangan ilmu saraf di AbbVie, mengatakan:" Dengan mengintegrasikan Allergan, AbbVie sekarang menjadi pemimpin yang kuat di bidang migrain, dengan sejarah hampir 25 tahun dalam penelitian migrain. Kami menantikan rencana perawatan baru kami ditambahkan ke portofolio produk, yang akan membantu lebih banyak pasien migrain. Kami percaya bahwa sebagai pilihan pengobatan pencegahan oral yang aman dan efektif, atogepant mewakili kemajuan dalam pengobatan migrain dan berpotensi memberikan manfaat terapeutik yang signifikan. Meskipun ada pilihan pengobatan migrain lain, komunitas medis dan penderita migrain menyadari bahwa kebutuhan medis pasien dengan penyakit yang tidak dapat diprediksi dan melemahkan ini tidak terpenuhi."

Struktur kimia atogepant (sumber gambar: genome.jp)

Mengenai uji coba Fase III ADVANCE penting: ADVANCE adalah uji coba fase III kelompok paralel multisenter, acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo, yang dirancang untuk mengevaluasi keefektifan, keamanan, dan tolerabilitas atogepant oral dalam mencegah migrain. Sebanyak 910 pasien secara acak dibagi menjadi 4 kelompok pengobatan, dengan 3 dosis (10mg, 30mg, 60mg) atogepant dan plasebo, secara oral sekali sehari. Analisis efikasi didasarkan pada populasi yang dimodifikasi niat-untuk-mengobati (mITT) dari 873 pasien.

Titik akhir utama adalah perubahan jumlah rata-rata hari migrain per bulan dibandingkan dengan awal selama periode pengobatan 12 minggu. Data menunjukkan bahwa semua kelompok dosis atogepant mencapai titik akhir primer, dan jumlah rata-rata hari migrain per bulan secara statistik berkurang secara signifikan dibandingkan dengan plasebo. Kelompok atogepant 10mg / 30mg / 60mg berkurang 3,69 / 3. 86 / 4,2 hari, dan kelompok plasebo berkurang 2,48 hari (dibandingkan dengan kelompok plasebo di semua kelompok dosis, p≤0,0001).

Titik akhir sekunder utama mengukur proporsi pasien yang mengalami setidaknya penurunan 50% dalam jumlah hari migrain per bulan selama periode pengobatan 12 minggu. Data menunjukkan bahwa 55,6% / 58,7% / 60,8% dari kelompok atogepant 10mg / 30mg / 60mg berkurang setidaknya 50%, dan proporsi pasien pada kelompok plasebo adalah 29,0% (dibandingkan dengan kelompok plasebo dalam semua dosis. kelompok, p≤ 0,0001).

Titik akhir sekunder lainnya yang diukur selama periode pengobatan 12 minggu meliputi: hari sakit kepala rata-rata bulanan, hari penggunaan narkoba akut rata-rata bulanan, kinerja aktivitas harian rata-rata bulanan dalam Migraine Diary Activity Impairment (AIM-D), dan domain gangguan fisik. skor dari Perubahan dari baseline, dan perubahan dari baseline dalam Migraine-Specific Quality of Life Questionnaire (MSQ) peran fungsi pembatasan skor domain pada minggu 12. Tes menunjukkan bahwa kelompok dosis 30 mg dan 60 mg memiliki peningkatan yang signifikan secara statistik dalam semua titik akhir sekunder, sedangkan kelompok dosis 10 mg mengalami peningkatan yang signifikan secara statistik di 4 dari 6 titik akhir sekunder.

Dalam hal keamanan, tidak ada risiko keamanan baru yang diamati dibandingkan dengan keselamatan yang diamati dalam uji coba sebelumnya yang mengevaluasi atogepant. Efek samping yang serius terjadi pada 0,9 pasien pada kelompok dosis 10 mg dan 0,9% pada kelompok plasebo. Tidak ada efek samping yang serius pada kelompok dosis 30 mg dan kelompok dosis 60 mg. Pada setidaknya satu kelompok pengobatan atogepant, efek samping yang paling umum dengan frekuensi ≥5% dan lebih tinggi dari plasebo adalah sembelit (6,9-7,7% pada semua kelompok dosis, 0,5% pada kelompok plasebo), mual (4,4 pada semua kelompok dosis), mual (4,4 pada semua kelompok dosis). -6,1%, 1,8% pada kelompok plasebo) dan infeksi saluran pernapasan atas (3,9-5,7% pada semua kelompok dosis dan 4,5% pada kelompok plasebo). Sebagian besar kasus sembelit, mual, dan infeksi saluran hisap atas ringan atau sedang dan tidak menyebabkan penghentian. Tidak ada masalah keamanan hati yang ditemukan dalam percobaan ini.

Mengenai studi Fase 2/3 CGP-MD-01: Studi ini mengevaluasi efikasi, keamanan dan tolerabilitas atogepant oral. Data menunjukkan bahwa semua kelompok perlakuan atogepant mencapai titik akhir primer. Selama periode pengobatan 12 minggu, dibandingkan dengan plasebo, jumlah rata-rata hari migrain per bulan berkurang secara signifikan dibandingkan dengan baseline (10mg QD vs plasebo, p=0,0236; 30mg QD vs plasebo P=0,0390; 60mg QD vs plasebo, p=0,0390; 30mg BID vs plasebo, p=0,0034; 60mg BID vs plasebo, p=0,0031). Hasil studi tersebut dirilis pada Juni 2018.