Amgen Sotorasib memiliki kemanjuran yang kuat dalam mengobati kras G12C kanker paru-paru mutan (NSCLC)

Amgen baru-baru ini mengumumkan hasil studi klinis CodeBreaK 100 fase 2 kelompok kanker paru-paru non-sel kecil (NSCLC) pada konferensi online Konferensi Kanker Paru Dunia (WCLC) ke-21 yang diselenggarakan oleh Asosiasi Internasional untuk Studi Kanker Paru. Sebanyak 126 pasien dengan NSCLC lanjutan dengan mutasi KRAS G12C terdaftar dalam kelompok ini. Sebelum penelitian, 81% pasien berkembang setelah menerima kemoterapi berbasis platinum dan imunoterapi PD-1/L1, dan pasien yang tersisa berkembang setelah menerima salah satu terapi. Dalam penelitian ini, pasien mengambil sotorasib secara lisan, 960 mg sekali sehari.

Sotorasib adalah inhibitor KRASG12C yang saat ini sedang ditinjau di Amerika Serikat dan Eropa untuk perawatan pasien dewasa yang dirawat sebelumnya dengan mutasi KRAS G12C, NSCLC lokal atau metastatik. Hasil yang diumumkan pada pertemuan ini adalah dari studi fase 2 kunci pertama yang diselesaikan dari inhibitor KRASG12C dalam pengobatan NSCLC, dengan waktu tindak lanjut median lebih dari satu tahun (tanggal cut-off data adalah 1 Desember 2020, waktu tindak lanjut median 12,2 bulan).

Data menunjukkan bahwa pada pasien NSCLC lanjutan dengan mutasi KRAS G12C yang sebelumnya telah menerima kemoterapi dan/atau imunoterapi PD-1/PD-L1 untuk pengobatan NSCLC lanjutan, sotorasib menunjukkan aktivitas anti-tumor yang tahan lama dan manfaat positif. Karakteristik risiko: tujuan yang dikonfirmasi Tingkat respons (ORR) adalah 37,1%, tingkat pengendalian penyakit (DCR) adalah 80,6%, dan durasi median respons (DOR) adalah 10 bulan.

Perlu disebutkan bahwa sotorasib adalah inhibitor KRASG12C pertama yang menunjukkan kelangsungan hidup bebas perkembangan (median PFS: 6,8 bulan) dalam studi fase 2, yang sebanding dengan mutasi KRAS G12C pada pasien dengan NSCLC lanjutan yang sebelumnya telah menerima perawatan Hasil tahap awal I konsisten.

Setelah menerima perawatan sotorasib, lebih dari 80% pasien mencapai pengendalian penyakit, termasuk 3 kasus remisi lengkap dan 43 kasus remisi parsial. Tingkat pengurangan tumor terbaik median untuk semua pasien remisi (n = 46) adalah 60%. Waktu rata-rata dari memulai perawatan hingga mencapai remisi objektif adalah 1,4 bulan.

Dalam analisis eksploratif, mendorong respons tumor terhadap sotorasib diamati dalam serangkaian subkelompok biomarker, termasuk pasien dengan tingkat negatif atau rendah ekspresi PD-L1 dan pasien dengan mutasi STK11. Co-mutasi ini dikaitkan dengan prognosis buruk pasien NSCLC yang menerima inhibitor pos pemeriksaan dan kemoterapi.

Sotorasib memiliki profil risiko manfaat yang baik, dan sebagian besar peristiwa buruk terkait perawatan (TRAE) ringan hingga sedang (kelas 1 atau 2), dan tidak ada kematian terkait perawatan. Dua puluh lima pasien (19,8%) mengembangkan TRAE kelas 3, dan hanya 1 pasien (0,8%) mengembangkan TRAE kelas 4. TRAE (kelas apa pun) yang paling sering dilaporkan adalah diare (31,0%), mual (19,0%), tinggi alanine aminotransferase (15,1%), dan peningkatan aminotransferase aspartat (15,1%). TRAE hanya menyebabkan 7,1% pasien menghentikan perawatan.

Dr. David M. Reese, Executive Vice President Amgen R&D, mengatakan: "Pasien dengan NSCLC canggih yang telah gagal dalam perawatan lini pertama menghadapi hasil yang sangat buruk di bawah pilihan perawatan terbatas. Amgen telah bekerja untuk mengubah situasi ini. KRA adalah tujuannya. Setelah 40 tahun eksplorasi oleh para ilmuwan dan peneliti di dunia, kami sangat senang bahwa sotorasib telah berhasil menunjukkan respons yang cepat, mendalam dan langgar dalam studi pendaftaran Fase 2 yang memecahkan rekor ini. Kami bangga bahwa sotorasib berpotensi menjadi terapi yang ditargetkan pertama yang disetujui untuk pasien-pasien ini."

Kanker paru-paru non-sel kecil (NSCLC) adalah jenis kanker paru-paru yang paling umum, menyumbang 80%-85% dari semua kasus kanker paru-paru, dan sebagian besar pasien (66%) memiliki penyakit lanjutan atau metastatik pada saat diagnosis awal. KRAS G12C adalah salah satu mutasi pengemudi paling umum di NSCLC. Sekitar 13% pasien NSCLC memiliki mutasi KRAS G12C. Untuk pasien dengan KRAS G12C mutan NSCLC yang telah gagal perawatan lini pertama, pilihan perawatan lini kedua sangat terbatas, dan ada kebutuhan medis yang sangat tinggi. Untuk pasien NSCLC mutan KRAS G12C lini kedua, terapi saat ini tidak efektif, dengan tingkat remisi 9-18%, dan kelangsungan hidup bebas perkembangan median (PFS) hanya sekitar 4 bulan. Saat ini, tidak ada terapi yang ditargetkan KRAS G12C yang disetujui.

Sotorasib adalah inhibitor KRAS G12C pertama yang memasuki pengembangan klinis. Sekarang, obat ini berpotensi menjadi terapi yang ditargetkan pertama yang disetujui untuk pengobatan pasien NSCLC lanjutan dengan mutasi KRAS G12C.

Berdasarkan hasil studi CodeBreaK 100 dari kohort pasien NSCLC, Amgen mengajukan aplikasi pemasaran untuk sotorasib kepada FDA AS dan EMA UE pada Desember 2020 untuk pengobatan mutasi KRAS G12C yang dirawat sebelumnya, pasien dewasa NSCLC lokal atau metastatik . Sejak itu, perusahaan secara berturut-turut mengirimkan aplikasi listing di Australia, Brasil, Kanada, dan Inggris. Saat ini, perusahaan bekerja sama dengan badan pengawas global untuk membawa sotorasib kepada pasien sesegera mungkin. Pada Desember 2020, FDA AS juga memberikan sotorasib breakthrough drug designation (BTD).

Saat ini, Amgen sedang melakukan studi acak dan terkontrol positif fase 3 global (CodeBreaK 200), membandingkan sotorasib dengan kemoterapi docetaxel pada pasien dengan Mutan KRAS G12C NSCLC.

Struktur kimia Sotorasib (AMG510) (sumber gambar: selleck.cn)

KRAS adalah salah satu onkogen pertama yang ditemukan. Mutasinya hadir pada sekitar seperempat tumor manusia. Ini adalah salah satu target paling jelas di bidang pengembangan obat onkologi. Sayangnya, terlepas dari prospek yang menjanjikan, KRAS hampir tidak dapat menaklukkan untuk waktu yang lama. Ini karena protein adalah struktur tanpa fitur, hampir bulat tanpa situs pengikatan yang jelas, dan sulit untuk mensintesis situs pengikatan yang ditargetkan. Dan menghambat senyawa aktif. Saat ini, KRAS telah menjadi identik dengan target "non-obat" di bidang penelitian dan pengembangan obat onkologi.

Sotorasib (AMG 510) adalah salah satu inhibitor molekul kecil pertama yang berhasil menargetkan KRAS dan memasuki pengembangan klinis manusia. Ini dapat menargetkan protein KRAS yang membawa mutasi G12C. Sotorasib secara khusus dan ireversiibly menghambat aktivitas pro-proliferasinya dengan mengunci protein KRAS mutan G12C dalam keadaan mengikat PDB yang tidak diaktifkan.

Dengan mengembangkan sotorasib, Amgen telah mengambil salah satu tantangan paling berat dalam penelitian kanker dalam 40 tahun terakhir. Sotorasib adalah inhibitor KRASG12C pertama yang memasuki klinik. Saat ini, CodeBreaK, proyek klinis yang paling luas, sedang dieksplorasi dalam 10 kombinasi obat di lima benua di dunia. Hanya dalam waktu lebih dari 2 tahun, proyek CodeBreaK juga telah menetapkan kumpulan data klinis terdalam dan terbesar sejauh ini, dan telah mempelajari lebih dari 700 pasien dengan 13 jenis tumor.