Inhibitor kinase oral baru AstraZeneca / Mersk Koselugo menerima persetujuan bersyarat dari UE!

AstraZeneca dan Merck &Co baru-baru ini mengumumkan bahwa obat antikanker yang ditargetkan, Koselugo (selumetinib), telah menerima persetujuan bersyarat dari Komisi Eropa (EC). Obat ini adalah jenis baru inhibitor kinase oral untuk digunakan pada 3 tahun dan lebih dari 1 Pasien anak dengan neurofibromatosis (NF1), mengobati neurofibroma plexiform (PN) simtomatik dan tidak dapat diperbaiki. Persetujuan ini membuat Koselugo menjadi obat pertama yang mengobati NF1 di Eropa. Sebelum persetujuan ini, operasi adalah satu-satunya pilihan pengobatan untuk pengobatan PN pada anak-anak dengan NF1 di Uni Eropa. Persetujuan ini menandai langkah maju yang penting dalam mengatasi efek melemahkan dari tumor ini.

NF1 adalah penyakit genetik yang melemahkan sistem saraf, dengan insiden global satu kasus di setiap 3.000 orang. Pada 30-50% pasien NF1, tumor terjadi pada selubung saraf (plexiform neurofibroma [PN1]), yang dapat menyebabkan masalah klinis seperti: cacat, disfungsi saluran napas, gangguan penglihatan, disfungsi kandung kemih / usus .

Pada bulan April 2020, Koselugo disetujui oleh FDA AS untuk pengobatan gejala gejala NF1, neurofibroma pleksiform (PN) yang tidak dapat dioperasi pada pasien anak dengan NF1 berusia ≥2 tahun. Perlu disebutkan bahwa Koselugo adalah obat pertama yang disetujui oleh FDA AS untuk pengobatan NF1. Sebelumnya, Koselugo diberikan Sebutan Obat Yatim (ODD) dan Sebutan Obat Terobosan (BTD) untuk pengobatan NF1. Koselugo adalah inhibitor kinase, yang berarti dapat bertindak melalui enzim kunci untuk mencegah pertumbuhan sel tumor.

Persetujuan ini didasarkan pada hasil uji coba Stratum 1 SPRINT Tahap II. Ini adalah percobaan yang disponsori oleh National Cancer Institute (NCI) Cancer Treatment Evaluation Project (CTEP). Hasil yang relevan telah dipublikasikan dalam jurnal medis internasional teratas "New England Journal of Medicine" (NEJM), lihat:selumetinibpada anak-anak dengan Plexiform yang tidak dapat dioperasikan.

Uji coba SPRINT Stratum 1 mendaftarkan 50 pasien anak (usia rata-rata 10,2 tahun, berkisar: 3,5-17,4), anak-anak ini memiliki NF1 dan PN yang tidak dapat dioperasi (didefinisikan sebagai reseksi yang tidak lengkap tetapi tidak akan menimbulkan risiko serius bagi PN pasien). Gejala terkait neurofibromas yang paling umum adalah cacat (44 kasus), disfungsi motorik (33 kasus), dan rasa sakit (26 kasus). Dalam percobaan, pasien mengambil oral 25 mg / m2 (dosis yang direkomendasikan disetujui) dari Koselugo dua kali sehari sampai kondisi memburuk atau reaksi merugikan yang tidak dapat diterima terjadi. Selama uji coba, perubahan volume tumor pasien dan gejala penyakit terkait tumor secara rutin dievaluasi, dan tingkat respons keseluruhan (ORR) ditentukan, yang didefinisikan sebagai respons lengkap atau parsial yang dikonfirmasi oleh MRI dalam 3-6 bulan (pengurangan volume tumor PN ≥ 20%) proporsi pasien.

Data menunjukkan bahwa monoterapi Koselugo (secara oral, dua kali sehari) memiliki manfaat klinis yang signifikan bagi pasien: dapat terus mengurangi ukuran tumor, menghilangkan rasa sakit, meningkatkan fungsi harian dan kualitas hidup yang berhubungan dengan kesehatan secara keseluruhan. Dalam percobaan ini, tingkat respons objektif (ORR) pengobatan Koselugo adalah 66%, dan 33 dari 50 pasien mengkonfirmasi tanggapan parsial. ORR mengacu pada persentase pasien dengan remisi lengkap (hilangnya PN) atau remisi parsial (PR, pengurangan volume tumor minimal 20%).

Data kemanjuran dan keamanan yang diperoleh dari tindak lanjut yang lebih lama dari uji coba SPRINT Stratum 1 adalah salah satu syarat untuk persetujuan bersyarat Uni Eropa atas Koselugo.

Struktur molekul Koselugo bahan farmasi aktif selumetinib

NF1 adalah penyakit langka yang melemahkan, progresif, dan sering menodai. Penyakit ini biasanya dimulai pada awal kehidupan dan disebabkan oleh mutasi atau cacat pada gen tertentu. NF1 biasanya didiagnosis pada anak usia dini. NF1 hadir pada sekitar satu dari 3.000 bayi, yang ditandai dengan perubahan warna kulit (pigmentasi), kerusakan saraf dan tulang, dan risiko mengembangkan tumor jinak dan ganas sepanjang hidup. 30% -50% pasien dengan NF1 memiliki satu atau lebih neurofibroma pleksiform (PN). Pengobatan utama untuk PN adalah reseksi bedah. Sayangnya, karena lokasi atau volume tumor ini, banyak pasien yang tidak cocok untuk operasi. Selain itu, NP biasanya kambuh setelah reseksi bedah yang optimal, dan karena itu merupakan area penting dari kebutuhan medis yang tidak terpenuhi.

Bahan farmasi aktif Koselugo adalahselumetinib, yang merupakan inhibitor mek1/2 kinase oral, ampuh dan selektif. Gen NF1 mengkodekan neurofibromin (neurofibromin), yang secara negatif mengatur jalur RAS / MAPK dan membantu mengendalikan pertumbuhan sel, diferensiasi dan kelangsungan hidup. Mutasi pada gen NF1 dapat menyebabkan disregulasi jalur pensinyalan RAS / RAF / MEK / ERK, yang dapat menyebabkan sel tumbuh, membelah, dan mereplikasi dengan cara yang tidak terkendali, dan dapat menyebabkan pertumbuhan tumor. Selumetinib berpotensi menghambat pertumbuhan tumor dengan menghambat enzim MEK di jalur ini. Saat ini, selumetinib sedang dievaluasi sebagai terapi agen tunggal dan dikombinasikan dengan terapi lain untuk mengobati berbagai jenis tumor dalam studi klinis.

selumetinibDitemukan oleh Array BioPharma, dan AstraZeneca mengesahkan hak eksklusif di seluruh dunia untuk senyawa tersebut pada tahun 2003. Pada Juli 2018, AstraZeneca dan Merck mencapai kerja sama strategis onkologi untuk bersama-sama mengembangkan dan mengkomersialkan selumetinib dan inhibitor PARP Lynparza dalam skala global. Saat ini, kedua belah pihak sedang melakukan penelitian klinis Tahap I / II SPRINT untuk mengeksplorasi manfaat potensial selumetinib pada pasien anak dengan neurofibroma plexiform (PN) terkait NF1 yang tidak dapat dioperasi. Uji klinis Koselugo pada pasien NF1-PN dewasa dan uji formulasi yang sesuai usia untuk pasien anak direncanakan akan dimulai tahun ini.