Bardoxolone, aktivator Nrf2 oral baru, sedang ditinjau di Amerika Serikat!

Reata Pharma adalah perusahaan biofarmasi tahap klinis yang didedikasikan untuk pengembangan terapi inovatif melalui jalur molekul yang melibatkan metabolisme sel dan peraturan peradangan untuk pengobatan penyakit serius atau mengancam jiwa. Baru-baru ini, perusahaan mengumumkan bahwa Administrasi Makanan dan Obat-obatan AS (FDA) telah menerima aplikasi obat baru (NDA) untuk bardoxolone methyl (bardoxolone) untuk pengobatan penyakit ginjal kronis (CKD) yang disebabkan oleh sindrom Alport. FDA akan meninjau NDA sesuai dengan jadwal peninjauan standar. Tanggal target untuk Undang-Undang Biaya Pengguna Obat Resep (PDUFA) adalah 25 Februari 2022. FDA juga memberi tahu Reata bahwa saat ini berencana untuk mengadakan pertemuan komite penasihat untuk membahas NDA.

Sindrom Alport adalah nefritis turun-temurun, penyakit genetik yang terutama mempengaruhi ginjal, mempengaruhi sekitar 30.000-60.000 orang di Amerika Serikat. Ini adalah penyakit yang mengancam jiwa dan tidak ada pengobatan yang disetujui. Jika disetujui, bardoxolone akan menjadi pengobatan pertama untuk sindrom Alport di pasar AS. Menurut laporan perkiraan yang dikeluarkan oleh EvaluatePharma pada awal tahun oleh badan riset pasar farmasi, penjualan awal bardoxolone diperkirakan akan sangat kecil, tetapi akan dengan cepat mencapai status kelas berat (1 miliar dolar AS) pada tahun 2024, dengan perkiraan penjualan 1,12 miliar dolar AS, 2026 Ini akan lebih lanjut melesat menjadi 2,5 miliar dolar AS pada tahun ini.

Warren Huff, Presiden dan CEO Reata, mengatakan: "Kami sangat senang bahwa FDA menerima bardoxolone NDA dan berharap untuk terus bekerja dengan FDA selama proses peninjauan. Sindrom Alport adalah salah satu jenis CKD yang paling cepat tumbuh, dan itu untuk pasien dan keluarga Ini adalah penyakit yang benar-benar menghancurkan. Jika disetujui, bardoxolone dapat menjadi obat pertama yang mengobati sindrom Alport dan memperlambat perkembangan penyakit ginjal pada pasien."

NDA didasarkan pada data kemanjuran dan keselamatan dari uji klinis CARDINAL Phase 3. Ini adalah uji coba acak double-blind, placebo-controlled yang merekrut 157 pasien dengan CKD yang disebabkan oleh sindrom Alport di sekitar 50 situs studi di Amerika Serikat, Eropa, Jepang, dan Australia. Dalam uji coba, pasien secara acak ditugaskan pada rasio 1:1 dan menerima bardoxolone oral atau plasebo sekali sehari. Titik akhir utama untuk tahun kedua penelitian ini adalah perubahan perkiraan tingkat filtrasi glomerular (eGFR) dari baseline setelah 100 minggu perawatan. Titik akhir sekunder utama adalah perubahan eGFR dari baseline pada minggu 104 (4 minggu setelah dosis terakhir di tahun kedua perawatan).

Hasil penelitian menunjukkan bahwa pada minggu ke-100 dan ke-104, fungsi ginjal pasien dalam kelompok perawatan bardoxolone secara statistik meningkat secara signifikan dibandingkan dengan kelompok plasebo dengan pengukuran eGFR. Dalam penelitian ini, bardoxolone ditoleransi dengan baik dan profil keamanannya mirip dengan yang diamati dalam uji coba sebelumnya. Peristiwa buruk yang dilaporkan (AE) umumnya ringan hingga sedang. Dibandingkan dengan pasien yang dirawat plasebo, peristiwa buruk yang paling umum pada pasien yang dirawat bardoxolone adalah kram otot dan transaminase yang meningkat.

Struktur molekul metil bardoxolone (sumber gambar: adooq.com)

Sindrom alport adalah CKD turun temurun langka yang disebabkan oleh mutasi pada kolagen pengkodean gen tipe IV. Kolagen tipe IV adalah komponen struktural utama membran basement glomerulus ginjal. Sindrom Alport mempengaruhi anak-anak dan orang dewasa. Ginjal pasien secara bertahap kehilangan kemampuan untuk menyaring limbah dari darah. Hal ini dapat menyebabkan penyakit ginjal stadium akhir (ESKD), membutuhkan pengobatan dialisis kronis atau transplantasi ginjal. Di antara pasien dengan jenis penyakit yang paling parah, tingkat dialisis sekitar 50% pada usia 25, sekitar 90% pada usia 40, dan sekitar 100% pada usia 60. Menurut Alport Syndrome Foundation (Alport Syndrome Foundation), sindrom Alport mempengaruhi sekitar 30.000-60.000 orang di Amerika Serikat. Saat ini tidak ada obat yang disetujui untuk pengobatan CKD yang disebabkan oleh sindrom Alport.

Bardoxolone adalah aktivator Nrf2 oral investigasi, sekali sehari. Nrf2 adalah faktor transkripsi yang dapat menginduksi beberapa jalur molekul yang mengembalikan fungsi mitokondria, mengurangi stres oksidatif dan menghambat sinyal pro-inflamasi, dan mempromosikan regresi peradangan. Di Amerika Serikat, bardoxolone diberikan penunjukan obat yatim piatu (ODD) untuk pengobatan sindrom Alport dan penyakit ginjal polikistik dominan autosomal (ADPKD); di Uni Eropa, bardoxolone juga diberikan ODD untuk pengobatan sindrom Alport.

Selain studi CARDINAL Phase 3, bardoxolone saat ini sedang mengevaluasi pengobatan pasien ADPKD dalam studi FASE 3 FALCON dan pasien CKD yang berisiko mengalami kemajuan pesat dalam studi MERLIN Fase 2. Selain itu, Kyowa Kirin telah mendapatkan lisensi bardoxolone dari Reata dan saat ini sedang mengevaluasi pengobatan nefropati diabetes (DKD) dalam studi AYAME Phase 3. Hingga kini, studi Fase 2 bardoxolone dalam pengobatan pasien CKD yang disebabkan oleh ADPKD, Nefropati IgA, glomerulosclerosis segmenal fokus, dan diabetes tipe 1 telah mencapai hasil positif.