eprenetapopt+venetoclax+Azacitidine dalam pengobatan leukemia myeloid akut mutan TP53 (AML): tingkat remisi lengkap 37%!

Aprea Therapeutics baru-baru ini mengumumkan bahwa uji klinis fase 1/2 yang mengevaluasi eprenetapopt (APR-246) dikombinasikan denganvenetoklaxdan azacitidine untuk pengobatan lini pertama pasien leukemia myeloid akut (AML) mutan TP53 mencapai titik akhir primer tingkat respons lengkap (CRR) yang telah ditentukan sebelumnya.

eprenetapopt adalah obat molekul kecil yang telah terbukti mengembalikan protein p53 yang bermutasi dan tidak aktif ke konformasi dan fungsi p53 tipe liar, mengaktifkannya kembali, dan menginduksi kematian sel terprogram dalam sel kanker manusia.

Pada 30 pasien yang efikasinya dapat dievaluasi pada saat analisis data, CRR adalah 37%, dan tingkat respons komprehensif (CR/CRi) remisi lengkap (CRi) dengan CR+ hematologi pemulihan tidak lengkap adalah 53 %. Percobaan mencapai titik akhir kemanjuran utama CRR, yang didasarkan pada desain dua tahap Simon's. Hingga saat penyadapan data, masih ada 11 pasien yang terus mendapat perawatan dan terus ditindaklanjuti demi keamanan dan efektivitas.

Perusahaan berencana untuk membahas kumpulan data dengan Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA) pada paruh kedua tahun 2021, dan berharap untuk mempublikasikan data uji coba di konferensi ilmiah atau medis di masa depan.

Eyal Attar, MD, Chief Medical Officer of Aprea Therapeutics, mengatakan:"Kami sangat puas dengan hasil terapi kombinasi prerenetapot, venetoclax dan azacitidine pada populasi AML mutan TP53 yang sangat sulit diobati ini. Ini adalah kebutuhan medis serius yang belum terpenuhi. Populasi pasien yang puas. Setelah FDA baru-baru ini memberikan Fast Track Designation (FTD) dan Orphan Drug Designation (ODD), data ini selanjutnya menunjukkan potensi eprenetapopt dalam pengobatan keganasan myeloid.&kutipan;

Struktur molekul APR-426

Leukemia mieloid akut (AML) adalah jenis leukemia dewasa yang paling umum dan memiliki insiden tertinggi pada orang berusia 60 tahun ke atas. Penyakit ini ditandai dengan proliferasi sel darah putih yang belum matang dan abnormal, yang mengganggu produksi sel darah normal. AML mungkin baru, mungkin sekunder untuk perkembangan penyakit sistem darah lainnya, atau mungkin disebabkan oleh keganasan sebelumnya yang berbeda yang diobati dengan kemoterapi atau radioterapi. Prognosis AML sekunder lebih buruk daripada AML baru. Mutasi TP53 dikaitkan dengan prognosis keseluruhan yang buruk. Sekitar 20% pasien AML yang baru didiagnosis, lebih dari 30% pasien AML terkait pengobatan, dan 70-80% pasien dengan kariotipe kompleks mengalami mutasi TP53.

Gen penekan tumor p53 adalah gen mutan yang paling umum pada tumor manusia, terhitung sekitar 50% dari tumor manusia. Mutasi ini biasanya dikaitkan dengan resistensi obat antikanker dan kelangsungan hidup secara keseluruhan yang buruk, dan mewakili kebutuhan medis utama yang belum terpenuhi dalam pengobatan kanker.

eprenetapopt (APR-246) adalah molekul kecil yang dapat mengembalikan aktivitas p53 mutan dan menginduksi apoptosis. eprenetapopt adalah prodrug yang dapat diubah menjadi senyawa aktif methylene quinuclidinone (MQ), yang merupakan reseptor Michael yang mengikat p53 mutan melalui sistein dan mengembalikan konformasi tipe liar dan fungsi p53. eprenetapopt telah terbukti mengaktifkan kembali protein p53 yang bermutasi dan tidak aktif, sehingga menginduksi kematian terprogram sel kanker manusia.

mekanisme aksi eprenetapopt

eprenetapopt telah mengamati aktivitas anti-tumor praklinis dalam berbagai kanker padat dan kanker darah, termasuk sindrom myelodysplastic (MDS), leukemia myeloid akut (AML) dan kanker ovarium. Selain itu, eprenetapopt telah diamati memiliki efek sinergis yang kuat dengan obat antikanker tradisional (seperti kemoterapi) serta dengan obat antikanker berbasis mekanisme yang lebih baru dan inhibitor pos pemeriksaan imuno-onkologi.

Selain uji praklinis, proyek klinis fase 1/2 telah diselesaikan, yang menegaskan bahwa eprenetapopt memiliki keamanan yang baik, respons klinis biologis dan terkonfirmasi pada keganasan hematologi dan tumor padat dengan mutasi gen TP53. Uji klinis fase 3 kunci dari eprenetapopt yang dikombinasikan dengan AZA untuk pengobatan lini pertama MDS mutan TP53 telah selesai, tetapi titik akhir statistik utama dari tingkat remisi lengkap belum tercapai. Saat ini, uji klinis lain dari eprenetapopt untuk pengobatan keganasan hematologi dan tumor padat sedang berlangsung.

Di Amerika Serikat, FDA telah memberikan penunjukan obat terobosan eprenetapopt (BTD), penunjukan obat yatim piatu (ODD), dan penunjukan jalur cepat (FTD) untuk pengobatan MDS. Selain itu, FDA juga memberikan eprenetapopt ODD dan FTD untuk pengobatan AML. Di Eropa, European Medicines Agency (EMA) juga telah memberikan eprenetapopt penunjukan obat yatim piatu untuk pengobatan MDS dan AML.

Selain eprenetapopt, Aprea juga memiliki obat APR-548, yang merupakan generasi baru dari reaktivator p53 molekul kecil, yang menunjukkan bioavailabilitas oral yang tinggi pada garis sel kanker mutan TP53, dan telah meningkatkan kemanjuran dibandingkan dengan eprenetapopt. Ini efektif dan menunjukkan penghambatan pertumbuhan tumor in vivo setelah pemberian oral pada tikus yang mengandung tumor.