Empat elemen kunci dan tren pengembangan pengembangan obat ADC

Teknologi ADC (antibody-drugconjugates) adalah untuk menghubungkan antibodi monoklonal dan molekul obat bersama melalui linker, menggunakan penargetan antibodi spesifik untuk mengangkut molekul obat ke jaringan target, mengurangi efek samping toksik sistemik obat, meningkatkan jendela perawatan obat. Memperluas potensi terapi antibodi [1]. Setelah ADC yang bersirkulasi dalam darah berikatan dengan antigen target, ia diinternalisasi oleh endositosis yang dimediasi clathrin. Kompleks yang terinternalisasi kemudian memasuki jalur endosom-lisosom, dan dalam kebanyakan kasus, pertama-tama diangkut ke endosom awal, dan kemudian ke lisosom. Lingkungan asam dan enzim proteolitik menyebabkan degradasi lisosom yang mengandung ADC, sehingga melepaskan obat sitotoksik ke dalam sitoplasma. Obat sitotoksik yang dilepaskan kemudian mengalir keluar ke sitoplasma dan menginduksi apoptosis melalui penyisipan DNA atau penghambatan sintesis mikrotubulus. Oleh karena itu, target yang tepat, muatan antibodi, penghubung dan sitotoksik telah menjadi empat faktor kunci yang memengaruhi obat-obatan ADC.

1. Inti empat unsur obat ADC

1.1 Pemilihan target yang benar

Keberhasilan pengembangan ADC tergantung pada pengikatan spesifik antibodi terhadap antigen target. Target ADC yang ideal adalah ekspresi tinggi pada permukaan sel tumor, ekspresi rendah atau tidak ada ekspresi pada jaringan normal, atau setidaknya terbatas pada jaringan tertentu, seperti CD138, 5T4, mesothelin, leukemia dan CD37. Target yang diekspresikan dalam jaringan normal akan menelan obat ADC, yang tidak hanya mengarah pada" efek toksik, tetapi juga mengurangi dosis ADC yang diperkaya dalam jaringan kanker dan mengurangi jendela perawatan obat ADC.

Aktivitas ADC yang efektif terkait dengan jumlah antigen pada permukaan sel. Penelitian telah menunjukkan bahwa untuk mencapai aktivitas ADC yang efektif, setidaknya 104 antigen diperlukan pada permukaan sel untuk memastikan bahwa dosis mematikan obat sitotoksik dikirim ke dalam sel. Karena terbatasnya jumlah antigen pada permukaan sel tumor (jumlah rata-rata antigen per permukaan sel adalah sekitar 5.000 hingga 106), dan sebagian besar obat ADC tahap klinis memiliki DAR rata-rata 3,5 hingga 4, sehingga obat ADC dikirim ke sel tumor. Sangat kecil. Ini juga dianggap sebagai salah satu alasan utama kegagalan klinis ADC yang dikombinasikan dengan obat sitotoksik konvensional seperti metotreksat, paclitaxel, dan antibiotik antrasiklin.

Selain spesifisitas dan ekspresi yang cukup, antigen target optimal juga harus menyebabkan internalisasi ADC yang efektif. Ikatan antibodi ke antigen permukaan sel target dapat memicu jalur internalisasi kompleks antibodi-antigen ke dalam sel, sehingga mencapai pengiriman obat intraseluler.

Saat ini, antigen diferensiasi permukaan leukosit adalah target ADC pertama yang banyak digunakan. Saat ini, 20 obat ADC dalam tahap pengembangan klinis memiliki 10 target (CD33, CD30, CD79b, CD22, CD19, CD56, CD138, CD74) pada permukaan antigen leukosit. Banyak obat ADC menargetkan antigen permukaan leukosit sebagian besar karena antigen ini sangat diekspresikan dalam jaringan tumor, tidak diekspresikan dalam jaringan hematopoietik normal, atau diekspresikan pada tingkat yang sangat rendah.

Selain itu, beberapa molekul reseptor permukaan tumor padat secara bertahap ditemukan sebagai target ADC klinis yang sesuai, seperti PSMA pada kanker prostat, reseptor faktor pertumbuhan epidermal EGFR dan jaringan kanker ovarium nektin 4 dan obat ADC lainnya telah memasuki fase klinis II. Kadcyla disetujui oleh FDA pada 2013 dengan target HER2. Pada 2019, Padcev disetujui oleh FDA dengan target NECTIN4 adalah target obat ADC kedua yang disetujui untuk perawatan tumor padat.

1.2 Pemilihan antibodi

Spesifisitas tinggi molekul antibodi adalah persyaratan dasar untuk mencapai kemanjuran obat ADC, sehingga dapat memusatkan agen sitotoksik di lokasi tumor. Mengandalkan antibodi spesifik afinitas tinggi, selain menghindari toksisitas pada sel sehat, antibodi yang tidak memiliki spesifisitas tumor dapat dihilangkan dengan sistem sirkulasi, menyebabkan obat ADC menjadi GG; deplet" sebelum mencapai jaringan tumor. Untuk alasan ini, obat sitotoksik biasanya melekat pada bagian Fc atau daerah konstan mAb untuk mencegah deteksi dan pengikatan antigen.

Karena molekul antibodi 150kDa ini tidak hanya mengandung banyak situs alami untuk konjugasi, tetapi juga dapat dimodifikasi untuk situs reaksi lainnya, semua antibodi ADC saat ini adalah molekul IgG. Keuntungan dari molekul IgG adalah afinitas tinggi untuk antigen target dan waktu paruh yang lebih lama dalam darah, yang mengarah ke peningkatan akumulasi di lokasi tumor. Dibandingkan dengan molekul IgG lainnya, IgG1 dan IgG3 memiliki sitotoksisitas yang bergantung pada antibodi (ADCC) yang jauh lebih kuat dan sitotoksisitas yang tergantung pada komplemen (CDC), tetapi karena IgG3 memiliki waktu paruh yang lebih pendek, itu bukan pilihan yang ideal untuk obat ADC. Selain itu, dibandingkan dengan IgG2 dan IgG4, engsel yang dibentuk oleh IgG1 dalam sel mudah untuk dikurangi, sehingga sulit untuk menghasilkan obat ADC berdasarkan produksi sistein. Oleh karena itu, karena IgG1 memiliki ADCC dan CDC yang relatif kuat, waktu paruh yang lama, dan produksi yang mudah, sebagian besar obat ADC saat ini dibangun menggunakan perancah IgG1 [3].

Imogogenisitas ADC adalah salah satu penentu utama dari paruh yang beredar. ADC awal menggunakan antibodi monoklonal tikus untuk menyebabkan respon imun akut (HAMA) yang kuat dalam tubuh manusia. Saat ini, sebagian besar ADC menggunakan antibodi yang dimanusiakan atau antibodi yang dimanusiakan sepenuhnya.

Secara umum, mAb yang ideal untuk arsitektur ADC harus merupakan molekul IgG1 yang dimanusiakan atau dimanusiakan secara selektif yang dapat mengikat sel tumor tanpa bereaksi silang dengan sel yang sehat. Selain itu, internalisasi ADC mungkin menjadi faktor penting daripada faktor absolut untuk perawatan yang berhasil.

1.3 Pemilihan molekul toksin (Payload)

Molekul toksin adalah faktor kunci dalam keberhasilan pengembangan obat ADC. Hanya sebagian kecil dari antibodi yang disuntikkan ke dalam tubuh terakumulasi dalam jaringan tumor padat, jadi yang pertama adalah memiliki molekul toksik sub-nanomolar (nilai IC50 0,01-0,1nM). Muatan yang sesuai. Selain itu, molekul toksik harus memiliki gugus fungsi yang sesuai yang dapat digabungkan, memiliki sitotoksisitas yang kuat, bersifat hidrofobik, dan sangat stabil dalam kondisi fisiologis.

Molekul beracun yang saat ini digunakan untuk pengembangan obat ADC dapat dibagi menjadi dua kategori: inhibitor mikrotubulus dan agen perusak DNA, dan molekul kecil lainnya seperti α-amanitin (inhibitor RNA polimerase II selektif) juga sedang diteliti [12]. Yang pertama diwakili oleh MMAE dan MMAF (IC50 obat bebas: 10-11-10-9M) dari Genetika Seattle dan DM1 dan DM4 (obat bebas IC50: 10-11-10-9M) yang dikembangkan oleh ImmunoGen. Yang terakhir diwakili oleh Calichemicin, duocarmycins, dan Spirogen's PBD (obat gratis IC50< 10-9m).="" racun="" ini="" memiliki="" obat="" adc="" yang="" sesuai="" untuk="" dieksplorasi="" dan="" dikembangkan="" pada="" tahap="" klinis.="" banyak="" perusahaan="" juga="" mengembangkan="" muatan="" mereka="" sendiri,="" seperti="" ilmu="" kedokteran="" nerviano,="" mersanatherapeutics="" dan="" perusahaan="">

1.4 Pemilihan Linker

Meskipun penting untuk memilih antibodi dan muatan spesifik sesuai dengan jenis sel tumor, dalam hal farmakokinetik, farmakologi, dan jendela terapeutik, pemilihan penghubung yang sesuai untuk membatasi antibodi dan muatan adalah kunci keberhasilan konstruksi ADC. Linker ideal Kondisi berikut harus dipenuhi: (1) Linker harus stabil dalam sistem sirkulasi darah, dan dapat dengan cepat melepaskan muatan aktif ketika berada di atau dekat sel tumor. Ketidakstabilan tautan akan menyebabkan pelepasan muatan prematur, yang menghasilkan jaringan normal. Kerusakan sel. Ada juga studi klinis yang menunjukkan bahwa stabilitas ADC alkaloid beludru berbanding terbalik dengan reaksi yang merugikan. Oleh karena itu, untuk kombinasi antibodi, jaringan tumor dan payload, sangat penting untuk menentukan penghubung dengan stabilitas terbaik. (2) Setelah ADC diinternalisasi ke dalam jaringan tumor target, penghubung perlu memiliki kemampuan untuk dibelah dengan cepat dan melepaskan molekul beracun. (3) Hidrofobisitas juga merupakan fitur penting yang dipertimbangkan oleh penghubung. Kelompok penghubung hidrofobik dan muatan hidrofobik biasanya meningkatkan agregasi molekul kecil ADC, sehingga menyebabkan imunogenisitas.

Linker saat ini dibagi menjadi dua kategori: satu adalah cleavable linker (penghubung asam labil, protease cleavable linker, disulfide linker), jenis utama obat ADC; yang lainnya adalah penghubung yang tidak dapat dibelah, dan perbedaannya adalah apakah penghubungnya akan terdegradasi di dalam sel.

The cleavable linker dirancang untuk mengambil keuntungan dari perbedaan lingkungan sistem darah dan sel tumor. Sebagai contoh, penghubung asam-sensitif biasanya sangat stabil dalam darah, tetapi tidak stabil pada lisosom dengan pH rendah dan cepat terdegradasi, melepaskan molekul toksik aktif gratis (Mylotarg (gemtuzumab ozogamicin)). Serupa dengan itu, protease pembelahan yang sensitif terhadap protease stabil dalam darah, tetapi dalam lisosom yang kaya akan protease (mengenali urutan protein spesifik mereka), mereka dengan cepat dibelah untuk melepaskan molekul toksik aktif, seperti Val-Cit. Keterkaitan ini dihidrolisis dengan cepat oleh intraseluler. cathepsins (Adcetris (brentuximab vedotin)). Penghubung silang disulfida yang dirancang menggunakan ekspresi tingkat tinggi dari glutathione tereduksi intraseluler, dan ikatan disulfida yang berkurang melepaskan molekul-molekul beracun (IMGN-901 (anti-CD56-maytansine)) di dalam sel.

Linker non-cleavable terdiri dari ikatan stabil yang tahan terhadap degradasi protease dan sangat stabil dalam darah. Ini bergantung pada komponen antibodi ADC untuk sepenuhnya terdegradasi oleh sitoplasma dan protease lisosom, dan akhirnya melepaskan muatan yang terkait dengan residu asam amino yang berasal dari antibodi terdegradasi untuk membunuh sel-sel kanker (misalnya ado-trastuzumab emtansine, T-DM1, atau Kadcyla). Pada saat yang sama, obat-obatan ADC yang tidak dapat memotong linker tidak dapat dilepaskan secara ekstraseluler, dan tidak dapat membunuh sel kanker terdekat dengan" bystander effect" ;.

Tentu saja, pemilihan tipe linker terkait erat dengan pemilihan target. Di antara obat ADC dengan cleavable linker, sasarannya adalah antigen sel B (CD19, CD20, CD21, CD22, CD79B, CD180), yang telah terbukti sangat efektif secara in vivo. Sebaliknya, pada obat-obatan ADC dengan penghubung yang tidak dapat dibatalkan, target yang dipastikan akan endositosis in vivo dan dengan cepat diangkut ke lisosom termasuk CD22 dan CD79b.

Ini adalah tujuan akhir Linker untuk memastikan pelepasan spesifik obat-obatan gratis dalam sel tumor, dan pengendalian toksisitas obat juga sangat penting. Pada akhirnya, analisis kasus per kasus diperlukan untuk memutuskan bagaimana memilih secara optimal molekul penghubung, target, dan racun yang tepat untuk menyeimbangkan efektivitas dan toksisitas obat ADC.

2. Sejarah pengembangan obat ADC melihat perubahan elemen inti empat

Perkembangan obat-obatan onkologi dapat ditelusuri kembali ke pertengahan abad kedua puluh. Ditemukan bahwa nitrogen mustard menghancurkan sumsum tulang individu dan jaringan limfoid dengan menargetkan sel kanker yang membelah dengan cepat. Obat-obatan tersebut meliputi asam folat dan analog purin (metotreksat dan 6-mercaptopurine), inhibitor / promotor polimerisasi mikrotubulus (vinca alkaloid dan taksa) dan penghancur DNA (Mustard antrasiklin dan nitrogen) Mustard) [2]. Karena obat pengobatan kanker awal tidak hanya menargetkan sel kanker tetapi juga memiliki efek membunuh pada semua sel pembagi dalam tubuh, yang mengarah ke efek samping yang serius pada pasien, ini sangat membatasi dosis obat dan indeks terapi obat (maksimum yang dapat ditoleransi). dosis / dosis efektif minimum) sangat rendah, jendela perawatan sempit. Obat ADC memungkinkan pengiriman senyawa toksik secara selektif ke sel kanker tertentu.

2.1 Obat ADC generasi pertama

Di antara obat ADC generasi pertama, obat antitumor seperti mitomycin C, idarubicin, anthracyclines, N-acetyl melphalan, doxorubicin, alkaloid vinca, dan methotrexate terutama melalui non-cleavable. Linker (amida atau suksinimida) digabungkan ke monoklonal tikus. antibodi.

Pada tahun 2000, FDA AS menyetujui obat terkonjugasi antibodi pertama Gemtuzumab Ozogamicin (nama dagang Mylotarg, Wyeth, anak perusahaan Pfizer). Targetnya adalah CD33. Gemtuzumab Ozogamicin terdiri dari tiga bagian: 1) Rekombinan manusiawi IgG4 kappa antibodi monoklonal Gemtuzumab; 2) Sitotoksik N-asetil gamma calicheamicin; 3) Jenis pembelahan asam yang terdiri dari 4 (4-acetylphenoxy) -butanoic acid (AcBut) dan 3-methyl-3-mercaptobutane hydrazide (dimethylhydrazide) molekul Fungsional Linker. Molekul Linker secara kovalen menghubungkan calicheamicin dengan antibodi monoklonal, dan rasio obat-antibodi ADR rata-rata 2 sampai 3. Setelah endositosis oleh sel target, obat melepaskan calicheamicin oleh penghidrolisis hidrolisis, menginduksi kerusakan DNA beruntai ganda, yang menghasilkan penghentian siklus sel, yang mengakibatkan penghentian siklus sel. dan apoptosis. Obat ini digunakan untuk mengobati leukemia myeloid akut CD33-positif.

Kemudian, ditemukan bahwa Gemtuzumab Ozogamicin tidak memiliki keunggulan klinis yang signifikan dibandingkan dengan obat anti-kanker lainnya, dan memiliki toksisitas hati yang parah. Pada 2010, 10 tahun setelah pencatatan Gemtuzumab Ozogamicin, butuh inisiatif untuk menarik diri dari pasar. Kekurangan pengobatan potensial dari Gemtuzumab Ozogamicin termasuk ketidakstabilan penghubung, melepaskan 50% obat kimia dalam waktu sekitar 48 jam; calicheamicin dalam obat ini sangat hidrofobik, tingkat pengikatan dengan antibodi monoklonal adalah 50%, toksisitasnya tinggi, CMC Poor. Selain itu, ada penelitian yang menunjukkan bahwa antibodi monoklonal Gemtuzumab dapat dibersihkan dari sel dengan pompa eflux (MDR1 dan MRP1), dan tidak memiliki efek klinis yang signifikan dibandingkan dengan obat anti-kanker lainnya.

2.2 Obat ADC generasi kedua

Setelah hampir 10 tahun perkembangan yang cepat dari obat-obatan antibodi monoklonal, dan obat-obatan molekul kecil anti kanker yang lebih efektif telah ditemukan (100-1000 kali). Obat ADC generasi kedua memiliki sifat CMC yang lebih baik daripada obat ADC generasi pertama. Perwakilan obat generasi kedua termasuk Brentuximab vedotin, Ado-trastuzumab emtansine, Inotuzumab Ozogamicin.

Namun, obat generasi kedua memiliki jendela terapi yang sempit. Alasan utama adalah bahwa mereka memiliki toksisitas target rendah dan bersaing dengan antibodi obat molekul kecil yang tidak mengikat untuk target tumor. Generasi kedua memiliki rasio antibodi obat yang berbeda (DAR) 0-8. Biasanya DAR melebihi 4, ini akan menunjukkan toleransi yang rendah, efisiensi pembersihan plasma yang tinggi dan rendahnya efikasi in vivo [3]. Misalnya, Brentuximab vedotin adalah 4, Ado-trastuzumab emtansine 3,5, dan Inotuzumab Ozogamicin adalah 6.

1) Adcetris

Brentuximab vedotin (nama dagang Adcetris) dikembangkan bersama oleh Seattle Genetics dan Millennium (anak perusahaan Takeda Pharmaceuticals), dan telah disetujui oleh US FDA pada Agustus 2011. Targetnya adalah CD30, yang terdiri dari tiga bagian: 1) CD30 menargetkan chimerism Jenis IgG1 kappa, antibodi monoklonal, Brentuximab; 2) penghambat mikrotubulus MMAE (monomethyl auristatin E); 3) molekul tipe linkase pembelahan protease maleimidocaproyl-valyl-citrullinyl-p-aminobenzyloxycarbonyl (mc-val-cit-PABC). Linker secara kovalen memasangkan MMAE ke antibodi monoklonal melalui residu sistein, dan rasio obat-ke-antibodi DAR rata-rata 3 banding 5. Setelah Brentuximab vedotin diinternalisasi oleh sel target, MMAE yang dibelah oleh protease dapat berikatan dengan tubulin dan menghancurkan sel' jaringan mikrotubulus, yang mengarah pada penghentian siklus sel dan apoptosis. Indikasinya adalah limfoma Hodgkin&# 39, limfoma sel besar anaplastik sistemik, limfoma sel mantel, dan fungoida mikosis.

2) Kadcyla

Ado-trastuzumab emtansine (nama dagang Kadcyla) dikembangkan oleh Genentech (anak perusahaan Roche), dan disetujui oleh FDA AS pada Februari 2013. Targetnya adalah HER2, yang terdiri dari tiga bagian: 1) Trastuzumab menargetkan HER2 Anti; 2) Stabil thioether linker MCC (4- [N-maleimidomethyl] cyclohexane-1-carboxylate); 3) Microtubule inhibitor DM1 dari tipe turunan maytansine. Kompleks MCC-DM1 disebut emtansine. Rasio antibodi obat rata-rata DAR adalah 3,5. Ado-trastuzumab emtansine menginduksi penangkapan siklus sel dan apoptosis dengan menghambat jalur pensinyalan HER2 dan menghancurkan jaringan mikrotubulus. Indikasinya adalah kanker payudara metastatik yang HER2-positif dan telah menerima setidaknya trastuzumab dan taksa sendiri atau dalam kombinasi.

3) Besponsa

Inotuzumab Ozogamicin (nama dagang Besponsa) dikembangkan bersama oleh Pfizer dan USB. Itu disetujui oleh Badan Obat Eropa (EMA) pada Juni 2017 dan disetujui oleh FDA AS pada Agustus 2017. Targetnya adalah CD22, yang terdiri dari tiga bagian. Komposisi: 1) Antibodi komba IgG4 kappa manusiawi rekombinan, Inotuzumab; 2) N-asetil-gamma-calicheamicin yang dapat menyebabkan istirahat DNA untai ganda intraseluler; 3) Molekul penghubung asam yang tidak stabil, yang merupakan kondensat yang dibentuk oleh asam 4- (4-asetilfenoksi) -butanoat (AcBut) dan 3-metil-3-mercaptobutanehydrazide (juga dikenal sebagai dimethylhydrazide). Molekul penghubung memasangkan muatan N-asetil-iche-calicheamicin ke antibodi monoklonal. Payload rata-rata dari masing-masing antibodi monoklonal adalah 6 dan kisaran distribusinya adalah 2 hingga 8. Ketika Inotuzumab Ozogamicin berikatan dengan antigen CD22 pada sel B, ia diinternalisasi ke dalam sel, dan agen sitotoksik dilepaskan untuk menghancurkan sel. Indikasinya adalah monoterapi untuk pengobatan orang dewasa yang mengalami kekambuhan atau refrakter sel-B CD22-positif leukemia limfoblastik akut (ALL), cocok untuk pasien yang telah menerima setidaknya satu kegagalan pengobatan tyrosine kinase inhibitor (TKI). Pasien dewasa dengan kekambuhan atau refraktori B Sel-sel prekursor leukemia limfoblastik akut (ALL) yang positif kromosom Philadelphia (Ph +).

2.3 Obat ADC generasi ketiga

Kunci dari obat generasi ketiga adalah pengikatan spesifik lokasi, yang dapat memastikan obat yang terkonjugasi dengan antibodi dengan DAR yang jelas. Selain itu, optimasi antibodi, penghubung, dan obat-obatan molekul kecil dapat secara signifikan meningkatkan efek terapeutik dari obat-obatan ADC. Obat-obatan yang representatif adalah Polatuzumab vedotin, Enfortumab vedotin, Fam-trastuzumab deruxtecan. Melalui pengikatan spesifik obat-obatan molekul kecil dengan antibodi monoklonal, pengembangan obat-obat yang terkonjugasi dengan nilai DAR 2 atau 4 tidak meningkatkan toksisitas obat dan antibodi monoklonal yang tidak terikat, secara signifikan meningkatkan stabilitas obat dan farmakokinetik. Aktivitas obat dan aktivitas pengikatan pada sel dengan tingkat antigen yang lebih rendah.

1) Polivy

Polatuzumab vedotin (nama dagang, Polivy) disetujui oleh FDA AS pada Juni 2019. Awalnya dikembangkan bersama oleh Genentech (anak perusahaan Roche) dan Seattle Genetics. Belakangan, Sinochem Pharmaceuticals (Roche Holdings) diberikan izin penelitian dan pengembangan obat. Sasarannya adalah CD79b, yang terdiri dari tiga bagian: 1) rekombinan humanised IgG1 kapppa monoclonal antibody Polatuzumab yang menargetkan CD79b; 2) cleavable mc-val-cit-PABC (maleimidocaproyl-valyl-citrullinyl-paminobenzyloxycarbonyl) Linker; 3) Obat molekul kecil MMAE (monomethyl auristatin E). Antibodi dan MMAE secara kovalen digabungkan ke sistein melalui Linker. DAR rata-rata adalah 3 ~ 4. Itu disetujui untuk digunakan dalam kombinasi dengan bendamustine dan rituximab untuk pengobatan difusi refraktori. Pasien dewasa dengan limfoma sel-B.

2) Padcev

Enfortumab vedotin (nama dagang, Padcev) dikembangkan bersama oleh Agensys (anak perusahaan Astellas) dan Seattle Genetics, dan telah disetujui oleh US FDA pada Desember 2019 untuk listing. Targetnya adalah NECTIN4, Enfortumab vedotin terdiri dari tiga bagian: 1) Rekombinan sepenuhnya manusia IgG1 kappa antibodi monoclonal enfortumab; 2) Molekul penghubung mc-val-cit-PABC yang dapat dibelah, yaitu maleimidocaproyl-valyl -citrullinyl-p-aminobenzyloxycarbonyl; 3) Obat molekul kecil MMAE, monomethyl auristatin E. MMAE digabungkan dengan sistein antibodi monoklonal melalui Linker, dan rasio rata-rata obat terhadap antibodi monoklonal DAR adalah 3,8: 1. Obat ini disetujui untuk pasien dewasa yang sebelumnya telah menerima PD- Inhibitor 1 atau PD-L1 dan kemoterapi yang mengandung platinum untuk karsinoma urothelial metastatik tingkat lanjut atau lokal.

3) Enhertu

Fam-trastuzumab deruxtecan (nama dagang, Enhertu) telah disetujui oleh FDA AS pada Desember 2019 dan dikembangkan oleh Daiichi Sankyo. Fam-trastuzumab deruxtecan adalah obat konjugasi antibodi yang menargetkan HER2 dan terdiri dari tiga bagian: 1) rekombinan manusiawi IgG1 kappa tipe anti-HER2 antibodi monoklonal trastuzumab; 2) Cathepsin B cleavable tetrapeptide GGFG molekul Type Linker; 3) Turunan camptothecin dengan muatan penghambatan topoisomerase I. Payload digabungkan dengan sistein antibodi monoklonal melalui linker, dengan nilai DAR rata-rata 8. Disetujui untuk pengobatan pasien dewasa dengan kanker payudara HER2-positif yang tidak dapat dioperasi atau metastasis yang sebelumnya telah menerima setidaknya dua terapi anti-HER2 .