ia FDA AS memberikan kualifikasi obat terobosan MK-6482 penghambat HIF-2α dari Merck: pengobatan kanker ginjal langka!

Merck& Co baru-baru ini mengumumkan bahwa Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA) telah memberikan penghambat faktor-2α (HIF-2α) yang dapat diinduksi hipoksia (HIF-2α) penghambat obat terobosan penunjukan MK-6482 (BTD), yaitu Merck& Co Onkologi Kandidat obat baru yang sedang dalam proses untuk pengobatan pasien dengan karsinoma sel ginjal bening (CCRCC) yang terkait dengan sindrom Hippel-Lindau (penyakit Von Hippel-Lindau, sindrom VHL, penyakit VHL). Selain itu, FDA juga memberikan MK-6482 Orphan Drug Designation (ODD) untuk pengobatan penyakit VHL. Perlu disebutkan bahwa penelitian biologi VHL yang mengarah pada penemuan HIF-2α memenangkan Hadiah Nobel dalam Fisiologi atau Kedokteran pada tahun 2019.

BTD adalah saluran tinjauan obat baru yang dibuat oleh FDA pada tahun 2012 untuk mempercepat pengembangan dan peninjauan pengobatan penyakit serius atau yang mengancam jiwa dan terdapat bukti klinis awal bahwa obat tersebut secara substansial dapat memperbaiki kondisi penyakit dibandingkan dengan yang sudah ada. obat terapeutik. Obat baru. Obat yang diperoleh BTD dapat menerima panduan lebih dekat termasuk pejabat FDA tingkat tinggi selama proses pengembangan untuk memastikan bahwa pasien diberikan pilihan pengobatan baru dalam waktu singkat.

Orphan Drug mengacu pada obat yang digunakan untuk pencegahan, pengobatan, dan diagnosis penyakit langka, dan penyakit langka adalah istilah umum untuk golongan penyakit dengan insidensi sangat rendah, juga dikenal sebagai" penyakit yatim piatu." Di Amerika Serikat, penyakit langka mengacu pada penyakit dengan kurang dari 200.000 pasien. Insentif untuk pengembangan obat penyakit langka mencakup berbagai insentif pengembangan klinis, seperti kredit pajak yang berkaitan dengan biaya uji klinis, pengurangan biaya pengguna FDA, dan uji klinis. Bantuan FDA&# 39 dalam desain percobaan dan periode eksklusivitas pasar selama 7 tahun untuk indikasi yang disetujui setelah obat dipasarkan.

Kualifikasi BTD dan ODD ini didasarkan pada hasil uji klinis fase II (NCT03401788) yang mengevaluasi MK-6482 dalam pengobatan pasien ccRCC terkait VHL. Data yang dirilis pertama kali pada pertemuan tahunan ASCO 2020 menunjukkan bahwa monoterapi MK-6482 menunjukkan remisi yang tahan lama, dan tingkat respons objektif yang dikonfirmasi (ORR) adalah 27,9% (17/61; 95% CI: 17.1-40.8), median Durasi remisi (DOR) belum tercapai (kisaran: 9,1-39,0 minggu).

Sindrom VHL adalah penyakit genetik langka yang mempengaruhi banyak organ. Ini menempatkan pasien pada risiko beberapa jenis kanker, termasuk karsinoma sel ginjal. Kanker masih menjadi salah satu penyebab utama kematian pada pasien sindrom VHL. Saat ini tidak ada rencana pengobatan sistemik yang disetujui, sehingga pilihan pengobatan baru sangat dibutuhkan. Hasil dari uji coba Tahap II tersebut memberikan bukti manfaat potensial MK-6482 dan mendukung penelitian lebih lanjut tentang bagaimana inhibitor HIF-2α ini dapat memiliki efek yang berarti pada pasien ini.

Dr. Scot Ebbinghaus, Wakil Presiden Riset Klinis di Laboratorium Riset Merck, berkata: “Lini produk onkologi yang beragam dan ekstensif dari Merck berkomitmen untuk menyediakan terapi baru yang inovatif bagi pasien yang membutuhkan. FDA memberikan kualifikasi dukungan MK-6482 ini. Obat tersebut berpotensi menargetkan HIF-2α pada pasien tertentu dengan penyakit VHL. Pasien-pasien ini saat ini memiliki pilihan pengobatan yang terbatas dan berisiko terkena tumor jinak dan berbagai jenis kanker termasuk karsinoma sel ginjal."

MK-6482 (Sumber gambar: medchemexpress.com)

Sindrom VHL adalah penyakit genetik langka yang menyerang satu dari 36.000 orang (200.000 kasus di seluruh dunia, 10.000 kasus di Amerika Serikat saja). Pasien dengan sindrom VHL berisiko mengembangkan tumor vaskular jinak dan berbagai jenis kanker termasuk RCC. RCC terjadi pada hingga 60% pasien dengan sindrom VHL, yang merupakan penyebab utama kematian pada pasien dengan sindrom VHL.

Karsinoma sel ginjal (RCC) saat ini merupakan jenis kanker ginjal yang paling umum. Sekitar 9 dari 10 kasus kanker ginjal adalah RCC, dan sekitar 7 dari 10 kasus RCC adalah karsinoma sel bening (CCRCC). Diperkirakan terdapat sekitar 403.000 kasus kanker ginjal yang terdiagnosis secara global pada tahun 2018, dan sekitar 175.000 orang meninggal akibat penyakit tersebut. Diperkirakan bahwa di Amerika Serikat saja, akan ada hampir 74.000 kasus baru kanker ginjal yang dikonfirmasi dan hampir 15.000 kematian akibat penyakit tersebut pada tahun 2020.

Gen VHL adalah gen penekan tumor yang penting, dan mutasinya pertama kali ditemukan pada pasien dengan sindrom VHL. Protein VHL adalah protein penekan tumor, dan inaktivasinya secara abnormal dapat mengaktifkan protein hipoksia-inducible factor-2α (HIF-2α) pada pasien tumor. Inaktivasi protein penekan tumor VHL ini diamati pada lebih dari 90% tumor ccRCC, menyebabkan akumulasi dan aktivasi protein faktor yang diinduksi hipoksia (HIF) dalam sel kanker, memberi sinyal palsu pada hipoksia, yang mengaktifkan pembentukan pembuluh darah dan merangsang pertumbuhan tumor.

MK-6482 (sebelumnya dikenal sebagai PT2977) adalah inhibitor HIF-2α oral yang baru, kuat, dan selektif, yang ditargetkan untuk menghambat HIF-2α, memblokir pertumbuhan sel, proliferasi, dan mencegah pembentukan pembuluh darah abnormal. MK-6482 dikembangkan oleh Petolon Therapeutics, dan Merck mengakuisisi Petolon Therapeutics pada Mei 2019 dengan uang muka sebesar US $ 1,05 miliar dan pembayaran tonggak sebesar US $ 1,15 miliar.

Saat ini, MK-6482 sedang dievaluasi dalam berbagai studi klinis. Selain uji coba fase II untuk pengobatan ccRCC terkait VHL (NCT03401788), rencana pengembangan klinis MK-6482 juga mencakup uji coba fase III untuk pengobatan RCC lanjutan (MK-6482-005; NCT04195750), pengobatan tumor padat lanjut termasuk peningkatan dosis I / Tahap II kanker ginjal lanjut dan uji coba perluasan dosis (NCT02974738).