Bagaimana cara menyimpan jam biologis yang kacau? Ilmuwan mengidentifikasi obat potensial

Penerbangan internasional yang melintasi zona waktu membutuhkan tugas untuk melakukan pertempuran malam, dan berita-berita cemas muncul di telepon sebelum tidur ... Ada terlalu banyak alasan dalam hidup untuk membuat orang terjaga di malam hari. Tidur tidak dapat' t tertidur, bangun dapat' t bangun, jam sirkadian kacau tidak hanya melelahkan, tetapi juga dapat mempengaruhi banyak aspek seperti metabolisme dan kekebalan , yang dapat dengan mudah menyebabkan konsekuensi yang merugikan seperti depresi, obesitas atau diabetes.

Melatonin yang dikeluarkan oleh otak adalah hormon yang terkait erat dengan ritme sirkadian. Dalam keadaan normal, ketika malam tiba, karena persepsi perubahan terang dan gelap di lingkungan dan ritme biologis dalam tubuh, sekresi melatonin di otak akan secara bertahap meningkat, mengaktifkan reseptor melatonin di hipotalamus, sehingga fisiologis fungsi dan perilaku serta perubahan terang dan gelap yang disinkronkan membantu kita tertidur.

Karena itu, reseptor melatonin dianggap oleh para peneliti sebagai target penting untuk mengatur ritme sirkadian. Para ilmuwan berharap untuk mengembangkan obat yang secara sensitif dan spesifik bekerja pada reseptor melatonin menjadi" memperbaiki jam tubuh" untuk pasien dengan gangguan tidur.

Baru-baru ini, sebuah studi baru yang diterbitkan oleh jurnal akademis top Nature telah membawa kami langkah besar menuju tujuan ini. Para peneliti menggunakan teknologi penyaringan virtual komputer untuk memilih batch pertama dari senyawa aktif yang dapat berikatan dengan reseptor melatonin MT 1 dengan selektivitas tinggi dari kumpulan senyawa yang sangat besar untuk mensimulasikan atau mengimbangi efek melatonin alami. Setelah pengujian pendahuluan" jetlag" model hewan, mereka mampu mengaktifkan jam sirkadian tikus.

Pada musim semi tahun lalu," Nature" menerbitkan dua makalah pada saat yang sama, mengungkapkan untuk pertama kalinya struktur tiga dimensi dari dua reseptor melatonin manusia MT 1 dan MT 2. Informasi ini meletakkan dasar penting untuk desain molekul obat selanjutnya.

Dalam penelitian ini, menggunakan struktur tiga dimensi reseptor melatonin MT {{1}} sebagai" template" ;, Profesor Brian Schoichet, seorang ahli kimia farmasi di University of California, San Francisco (UCSF ), dan koleganya menggunakan molekul virtual untuk berlabuh untuk memprediksi pengikatan molekul kecil ke reseptor Konformasi, dari perpustakaan lebih dari 150 juta" sesuai permintaan" senyawa, molekul ligan terpilih dengan struktur baru yang dapat mengikat MT 1.

Selanjutnya, para peneliti berhasil mensintesis 38 dari para kandidat ini dengan skor prediksi tinggi untuk pengujian. Tim peneliti yang dipimpin oleh Profesor Bryan Roth dari University of North Carolina di Chapel Hill (UNC) menganalisis farmakologi dan sifat-sifat seperti obat dan akhirnya menemukan bahwa dua molekul baru yang belum terlihat di alam di masa lalu dapat berinteraksi dengan manusia. . Atau reseptor&tikus 39; MT 1 berikatan dengan afinitas tinggi dan menghasilkan respons seluler yang berlawanan dengan melatonin.

Profesor Margarita L. Dubocovich dari University of Buffalo dan koleganya kemudian melakukan percobaan pada tikus untuk menguji efek dari dua molekul baru pada pengaturan ritme sirkadian. Para peneliti menyesuaikan siklus terang dan gelap di lingkungan untuk membuat" night" tiba-tiba maju, dan tikus-tikus itu dalam keadaan yang mirip dengan jet jet manusia. Pada saat ini, mereka menemukan bahwa senyawa baru ini memungkinkan" jet lag" tikus menghabiskan waktu lebih lama secara perlahan beradaptasi dengan siklus cahaya baru.

Anehnya, ketika tikus disimpan dalam kegelapan konstan, kedua molekul ini bisa meniru melatonin, membantu tikus untuk" reset" jam biologis tanpa isyarat cahaya. Profesor Dubocovich menjelaskan:" Bagi orang yang tidak merasakan pergantian alami cahaya dan naungan, seperti orang buta, pekerja shift atau orang yang bekerja di lingkungan khusus seperti kapal selam dan daerah kutub, ini dapat membantu mereka mengembalikan ritme mereka {{ 0}} jam sehari.

Para ilmuwan akan terus mengidentifikasi lebih banyak molekul obat potensial dan memahami bagaimana mereka bertindak pada reseptor melatonin dan mengatur jam sirkadian, sehingga kita memiliki lebih banyak pilihan untuk menghindari masalah yang disebabkan oleh gangguan ritme sirkadian.