Sukses klinis PPARδ agonis seladelpar Tahap III!

CymaBay Therapeutics adalah perusahaan biofarmasi tahap klinis yang didedikasikan untuk pengembangan terapi inovatif untuk penyakit hati dan penyakit kronis dengan kebutuhan medis yang sangat tidak terpenuhi. Baru-baru ini, perusahaan mengumumkan hasil positif teratas dari studi Tahap III ENHANCE yang mengevaluasi seladelpar dalam pengobatan kolangitis bilier primer (PBC).

Seladelpar adalah agonis reseptor delta (PPAR delta) reseptor aktif peroksisom yang poten dan selektif, yang telah menunjukkan efek anti-kolestosis dan anti-inflamasi dalam studi klinis tentang pengobatan PBC. Data dari studi ENHANCE menegaskan bahwa seladelpar memiliki onset yang cepat, kemanjuran yang signifikan, keamanan dan tolerabilitas yang baik. Ini dapat dengan cepat dan signifikan mengurangi tingkat serum alkaline phosphatase (ALP), memiliki efek anti-inflamasi yang signifikan, dan dapat dengan cepat dan signifikan mengurangi gejala gatal. Hasil ini mendukung potensi seladelpar untuk menjadi pengobatan terobosan dan terbaik di kelasnya untuk PBC.

Sujal Shah, CEO dan Presiden CymaBay Therapeutics, mengatakan: “Kami sangat senang dengan keamanan dan efektivitas seladelpar pada pasien PBC. Meskipun studi ENHANCE dihentikan lebih awal sebelum akhir masa pengobatan 52 minggu, data top-line pasien 12 dan 26 minggu menunjukkan bahwa seladelpar memiliki aktivitas anti-kolestasis, anti-inflamasi dan antipruritik yang kuat. Hasil ini mengkonfirmasi hasil yang kami amati dalam studi label terbuka Fase II dan membantu memperkuat kepercayaan diri kami untuk memulai kembali Dalam studi fase III PBC, seladelpar digunakan sebagai pengobatan baru untuk mengatasi kebutuhan kritis pasien yang belum terpenuhi. Kami ingin berterima kasih kepada semua pasien dan peneliti yang berpartisipasi dalam studi PENINGKATAN dan terus mendukung upaya kami."

PBC (Sumber gambar: Genfit.com)

ENHANCE adalah studi global acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo, yang melibatkan total 265 pasien dengan PBC yang memiliki respons yang tidak memadai terhadap asam ursodeoxycholic (UDCA) (setelah pengobatan selama setidaknya 12 bulan, kadar fosfatase alkali serum [ALP] ≥ 1,67 x batas atas normal [ULN]) atau toleransi buruk terhadap UDAC. Dalam penelitian tersebut, pasien PBC ini secara acak menerima plasebo, seladelpar 5mg, seladelpar 10mg, secara oral sekali sehari. Indikator outcome utama dari penelitian ini adalah proporsi responden, yang didefinisikan sebagai: setelah 52 minggu pengobatan, pasien dengan kadar ALP< 1,67="" x="" uln="" dan="" penurunan="" ≥15%="" dari="" kadar="" bilirubin="" total="" baseline="" dan="">

Karena penelitian dihentikan lebih awal dan jumlah pasien yang mencapai titik waktu 52 minggu kecil, indikator hasil utama direvisi menjadi titik waktu 3 bulan sebelum database dikunci, dan 167 dari 265 pasien mencapai titik waktu ini. . Analisis kunci tambahan membandingkan tingkat normalisasi ALP dan beban pruritus sebagaimana dinilai oleh Numerical Rating Scale (NRS); ini juga disesuaikan dengan titik waktu 3 bulan. Pada awal, tingkat ALP rata-rata dari kelompok plasebo, kelompok 5mg dan kelompok 10mg adalah masing-masing 293, 290, dan 291 IU / L. Berdasarkan NRS (0-10) skor pruritus pada pemeriksaan baseline ≥4 poin, sekitar 30% pasien mengalami pruritus sedang sampai berat. Karakteristik dasar diseimbangkan di antara tiga kelompok, mewakili populasi pasien PBC risiko tinggi.

Hasil penelitian menunjukkan bahwa seladelpar mencapai indeks hasil komposit utama dan sangat signifikan secara statistik: setelah 3 bulan pengobatan, 78,2% pasien dalam kelompok 10 mg (n=55) dan 57,1% pasien dalam kelompok 5 mg (n=56) tercapai Hasil komposit utama hanya 12,5% (p< 0,0001)="" pada="" kelompok="" plasebo="" (n="56)." pada="" pasien="" yang="" diobati="" dengan="" seladelpar,="" penurunan="" alp="" yang="" cepat="" dan="" tergantung="" dosis="" diamati="" sedini="" satu="" bulan,="" dan="" penurunan="" rata-rata="" pada="" kelompok="" 10="" mg="" (n="78)," kelompok="" 5="" mg="" (n="78)," dan="" kelompok="" plasebo.="" (n="78)" mereka="" masing-masing="" adalah="" 38%,="" 30%,="" dan="" 2%.="" efek="" anti-kolestatik="" dari="" seladelpar="" selanjutnya="" dikonfirmasi.="" 27,3%="" pasien="" dalam="" kelompok="" 10="" mg="" memiliki="" kadar="" alp="" yang="" dinormalisasi="" pada="" 3="" bulan,="" dibandingkan="" dengan="" 0%="" pada="" kelompok="" plasebo="">< 0,0001).="" pada="" 6="" bulan,="" titik="" akhir="" ini="" menunjukkan="" pola="" yang="" sama,="" tetapi="" lebih="" sedikit="" pasien="" yang="" mencapai="" titik="" ini="" dalam="">

Pada pasien dengan NRS ≥ 4, seladelpar juga menunjukkan penurunan rasa gatal yang signifikan dan tergantung dosis setelah hanya 3 bulan pengobatan dibandingkan dengan plasebo. NRS pruritus pada kelompok 10 mg berkurang rata-rata 3,2 poin dari nilai awal, sedangkan kelompok plasebo mengalami penurunan rata-rata 1,6 poin (p<>

Pada 3 bulan pengobatan, seladelpar juga menunjukkan aktivitas anti inflamasi yang kuat. Rata-rata alanine aminotransferase (ALT) pada kelompok 10 mg berkurang 17%, dibandingkan dengan 3% pada kelompok plasebo (p< 0,05).="" pengaruh="" perlakuan="" seladelpar="" terhadap="" γ-glutamyltransferase="" (ggt)="" juga="" sangat="" signifikan,="" dengan="" penurunan="" 36%="" pada="" kelompok="" 10="" mg="" dan="" 7%="" pada="" kelompok="" plasebo=""><>

Total bilirubin tetap stabil pada ketiga kelompok. Dalam studi tersebut, seladelpar memiliki keamanan dan tolerabilitas yang baik. Efek samping serupa pada kelompok seladelpar dan kelompok plasebo. Tidak ada peningkatan kadar ALT ≥3 yang diamati.

Struktur molekul seladelpar (sumber gambar: medchemexpress.cn)

Marlyn Mayo, MD, seorang profesor di Massachusetts Institute of Technology Southwestern Medical Center berkomentar: “Gatal adalah gejala PBC yang mengganggu, dan sebanyak 70% pasien pernah mengalami gejala ini. Untuk pasien dengan gatal sedang sampai parah, dampak negatifnya terhadap kualitas hidup sangat signifikan. Dalam kumpulan data terkontrol ini, efek seladelpar dalam mengurangi pruritus telah memberikan manfaat yang signifikan secara klinis untuk sejumlah besar pasien, yang sejauh ini telah dilakukan pada pasien PBC global yang terkontrol dengan baik. Hal tersebut belum dikonfirmasi dalam penelitian tersebut. Karena tidak ada pengobatan yang diakui untuk pruritus kolestatik, seladelpar berpotensi menjadi pilihan pengobatan terobosan untuk pasien PBC."

Profesor Gideon Hirschfield, MD, Universitas Toronto, mengatakan: “Hasil penelitian ini sangat menarik dan membuat pasien PBC merasa optimis. Data penelitian ini menunjukkan bahwa seladelpar aman dan dapat ditoleransi, dan keampuhannya menunjukkan bahwa seladelpar berpotensi menjadi yang terbaik di kelasnya di antara pasien PBC. Pilihan pengobatan terbaik. Dalam industri medis, pengalaman seladelpar telah mencapai tingkatan yang sangat tinggi. Saya percaya bahwa peneliti dan pasien akan terus mendukung upaya CymaBay di masa depan untuk membuat obat terapeutik terobosan ini akhirnya tersedia untuk PBC yang tinggal di mana pun pasien."

Kolangitis bilier primer (PBS) adalah penyakit hati autoimun yang serius dan mengancam jiwa. Ini ditandai dengan gangguan aliran empedu (kolestasis) dan akumulasi asam empedu beracun. Disertai peradangan dan kerusakan saluran empedu intrahepatik, dapat berkembang menjadi fibrosis, sirosis dan gagal hati. Gejala klinis PBC lainnya termasuk kelelahan dan gatal-gatal, yang bisa sangat melumpuhkan pada beberapa pasien. PBC terutama adalah penyakit wanita: 1 dari setiap 1.000 wanita di atas 40 tahun memiliki PBC.

Seladelpar adalah agonis PPARδ oral yang manjur, selektif, dan sedang dikembangkan untuk mengobati penyakit hati PBC dan steatohepatitis non-alkoholik (NASH). Untuk PBC, seladelpar telah memperoleh sebutan orphan drug dari US FDA dan EU EMA. Selain itu, seladelpar untuk pengobatan PBC juga telah memperoleh Penunjukan Obat Terobosan (BTD) FDA&# 39 dan Penunjukan Obat Prioritas (PRIME) dari EMA&# 39.