Vutrisiran dalam pengobatan hATTR amiloidosis dengan polineuropati: meningkatkan kerusakan saraf secara signifikan---2/2

-Dibandingkan dengan plasebo, pengobatan vutrisiran meningkatkan Rasch Overall Disability Scale (R-ODS). R-ODS adalah skala penilaian 24 pasien yang komprehensif, yang menggunakan skala berbobot linier untuk menilai pembatasan aktivitas dan partisipasi sosial. Pengukuran aktivitas menunjukkan peningkatan intensitas aktivitas, termasuk kemampuan untuk melakukan aktivitas sehari-hari dan aktivitas sosial (perbedaan rata-rata LS dari plasebo adalah 4,3[2,7,6.0], p=3,26x10-7).

——Dibandingkan dengan plasebo, pasien yang diobati dengan vutrisiran mengalami peningkatan tingkat indeks massa tubuh yang dimodifikasi (mBMI), yang menunjukkan peningkatan status gizi selama periode 9 bulan (perbedaan rata-rata dalam LS dibandingkan dengan plasebo adalah 67,8 [43,0, 92,6] ], p=8.46×10−8).

——Dibandingkan dengan plasebo, pasien yang diobati dengan vutrisiran juga menunjukkan kualitas hidup (skala analog visual EuroQol, EQ-VAS, skor kesehatan self-rated) dan gangguan neuropatik (NIS) dalam menilai kekuatan otot, sensasi dan refleks. Peningkatan (selisih rata-rata EQ-VAS LS dengan plasebo adalah 9,8[4,8,14.9], p=0,0001; perbedaan rata-rata NIS LS dengan plasebo adalah 13.7[−17.3, 10.1], p=1.08 x 10−13 ).

——Dalam subkelompok jantung yang telah ditentukan sebelumnya dan populasi modifikasi niat untuk mengobati (mITT), dibandingkan dengan plasebo, kelompok perlakuan vutrisiran mengamati peningkatan titik akhir eksplorasi penanda jantung jantung NT-proBNP (mengukur tekanan jantung) (subkelompok jantung ). Grup: tingkat perubahan kelipatan geometris yang disesuaikan: 0,60[0,43, 0,82], p=0,0016; grup mITT: tingkat perubahan kelipatan geometris yang disesuaikan: 0,63[0,52,0,75], p=9,2×10−7).

Pasien yang sebelumnya telah menerima stabilisator TTR diobati dengan vutrisian:

Analisis kedua dari studi HELIOS-A menunjukkan bahwa mNIS+7 dan Norfolk QOL-DN pasien yang diobati dengan vutrisiran memiliki peningkatan yang sama terlepas dari penggunaan stabilisator TTR sebelumnya. Meskipun stabilisator TTR tidak diperbolehkan pada awal penelitian, dua pertiga pasien dalam penelitian HELIOS-A sebelumnya telah menggunakan stabilisator TTR. Alasan paling umum untuk menghentikan stabilisator adalah partisipasi dalam penelitian HELIOS-A dan perkembangan penyakit. Untuk peningkatan mNIS+7 relatif terhadap plasebo, untuk pasien yang belum pernah menggunakan stabilisator, rata-rata LS adalah -14,49 (-22,69, -6,29), dan untuk pasien yang sebelumnya menggunakan stabilisator, rata-rata LS adalah -18,96 ( - 24,77, -13,16). Untuk Norfolk QOL-DN, perbedaan rata-rata LS dari plasebo adalah -23.0 (−32.1, 14.0) dan -14.9 (-22.1, -7.6), masing-masing.

Dalam penelitian ini, selama 9 bulan pengobatan, vutrisiran menunjukkan keamanan dan tolerabilitas yang menggembirakan dibandingkan dengan plasebo, terlepas dari apakah penstabil TTR digunakan sebelumnya. Pada semua kelompok, tingkat keparahan efek samping yang paling ringan sampai sedang, dan tidak ada penghentian atau kematian terkait obat.

Vutrisiran adalah terapi RNAi subkutan yang sedang dikembangkan untuk pengobatan amiloidosis ATTR, termasuk amiloidosis herediter (hATTR) dan tipe liar (wtATTR). Vutrisiran dapat menargetkan dan membungkam RNA pembawa pesan tertentu, memblokirnya sebelum protein transthyretin (TTR) tipe liar dan mutan diproduksi. Vutrisiran disuntikkan secara subkutan setiap kuartal (3 bulan), yang dapat membantu mengurangi deposisi amiloid TTR di jaringan, meningkatkan pembuangan amiloid TTR yang tersimpan di jaringan, dan berpotensi mengembalikan fungsi jaringan ini. vutrisiran menggunakan platform pengiriman terkonjugasi Alnylam's Enhanced Stable Chemistry (ESC)-GalNAc, yang bertujuan untuk meningkatkan potensi dan stabilitas metabolisme yang tinggi, memungkinkan injeksi subkutan yang jarang.

Hereditary transthyretin (hATTR) amiloidosis adalah penyakit degeneratif dan fatal yang diturunkan yang disebabkan oleh mutasi pada gen TTR. Protein TTR terutama diproduksi di hati dan biasanya merupakan pembawa vitamin A. Mutasi pada gen TTR dapat menyebabkan akumulasi amiloid yang tidak normal dan merusak organ dan jaringan tubuh, seperti saraf perifer dan jantung, yang menyebabkan neuropati motorik sensorik perifer. , neuropati otonom, dan/atau kardiomiopati, dan manifestasi penyakit lain yang sulit diobati. hATTR amiloidosis mewakili kebutuhan medis utama yang belum terpenuhi, dengan morbiditas dan mortalitas yang tinggi, dengan sekitar 50.000 pasien di seluruh dunia. Waktu kelangsungan hidup rata-rata setelah diagnosis adalah 4,7 tahun, dan pasien dengan kardiomiopati memiliki waktu kelangsungan hidup yang lebih pendek (median 3,4 tahun).

Alnylam telah meluncurkan obat, Onpattro (patisiran), untuk pengobatan hATTR-PN. Obat tersebut disetujui oleh FDA AS pada Agustus 2018 dan menjadi obat RNAi pertama yang disetujui untuk dipasarkan dalam 20 tahun sejak fenomena RNAi ditemukan. Sangat cocok untuk pengobatan. pasien dewasa hATTR-PN.

Onpattro adalah obat RNAi yang disuntikkan secara intravena dan diberikan setiap 3 minggu. Obat ini dirancang untuk menargetkan dan membungkam spesifik messenger RNA (mRNA) dan memblokir produksi protein TTR, yang dapat membantu mengurangi deposisi dan mempromosikan pembersihan amiloid TTR di jaringan perifer dan mengembalikan fungsi jaringan ini.