Terapi RNAi Ketiga Alnylam Lumasiran Akan Segera Disetujui Uni Eropa: Pengobatan Hyperoxaluria Primer Tipe 1 (PH1)

Alnylam Pharmaceuticals adalah pemimpin global dalam pengembangan terapi RNAi. Obatnya Onpattro (patisiran, persiapan intravena) disetujui pada Agustus 2018, menjadi obat RNAi pertama yang disetujui untuk pemasaran sejak fenomena RNAi ditemukan 20 tahun yang lalu. Pada November 2019, obatnya Givlaari (givosiran, persiapan subkutan) disetujui, menjadi obat RNAi kedua yang disetujui di dunia, dan juga persetujuan global pertama untuk terapi RNA pasangan GalNAc, menandai tonggak utama dalam pengembangan obat gen presisi .

Baru-baru ini, Alnylam mengumumkan bahwa European Medicines Agency (EMA) Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) telah mengeluarkan ulasan positif yang menyarankan persetujuan lumasiran obat RNAi untuk pengobatan hyperoxaluria primer tipe 1 (PH1) . Komisi Eropa (EC) diperkirakan akan membuat keputusan peninjauan akhir pada kuartal keempat 2020. Jika disetujui, lumasiran akan dijual di Eropa dengan nama dagang Oxlumo.

Saat ini, lumasiran juga sedang menjalani tinjauan prioritas oleh FDA AS, dan tanggal target Undang-Undang Biaya Pengguna Obat Resep (PDUFA) adalah 3 Desember 2020. Di Amerika Serikat, lumasiran telah diberikan status penyakit langka anak, status obat yatim piatu (ODD), dan status obat terobosan (BTD) oleh FDA untuk pengobatan PH1. Di Uni Eropa, lumasiran telah diberikan Orphan Drug Designation (ODD) dan Priority Drug Designation (PRIME).

Asam hiperoksalat primer tipe 1 (PH1) adalah penyakit progresif dan menghancurkan, dan transplantasi hati saat ini adalah satu-satunya pengobatan untuk memecahkan akar penyebab penyakit. Penyakit ini adalah penyakit yang sangat langka dan mengancam jiwa yang mempengaruhi ginjal dan organ vital lainnya. Penyakit ini mempengaruhi bayi, anak-anak dan orang dewasa. Pasien menghadapi peristiwa batu berulang dan menyakitkan, serta penurunan fungsi ginjal yang progresif dan tidak dapat diprediksi. , Yang akhirnya menyebabkan penyakit ginjal stadium akhir, membutuhkan dialisis intensif sebagai jembatan untuk transplantasi hati / ginjal ganda.

Lumasiran adalah terapi potensial pertama yang menunjukkan pengurangan ekskresi oksanat urin yang signifikan. Hasil dari studi Fase III ILLUMINATE-A (NCT03681184) menunjukkan bahwa lumasiran secara signifikan mengurangi produksi oksasalat di hati, yang dapat memecahkan masalah patokologis yang melekat pada PH1. Jika disetujui untuk pemasaran, lumasiran akan berdampak klinis yang berarti pada pasien PH1.

Pendapat positif CHMP didasarkan pada hasil ILLUMINATE-A. Ini adalah uji coba acak, buta ganda, dikendalikan plasebo yang mendaftarkan 30 pasien PH1 berusia ≥6 tahun di 16 pusat klinis di delapan negara di seluruh dunia. Ini adalah studi intervensi terbesar yang dilakukan pada populasi PH1. Dalam penelitian ini, pasien secara acak ditugaskan dalam rasio 2:1 untuk menerima perawatan lumasiran atau plasebo. Lumasiran diberikan dengan dosis 3 mg/kg, sebulan sekali selama 3 bulan, dan kemudian dosis pemeliharaan triwulanan. Titik akhir utama adalah persentase perubahan ekskresi asam oksalat urin dari baseline dalam kelompok perawatan lumasiran selama periode 3 hingga 6 bulan dibandingkan dengan kelompok plasebo.

Hasil penelitian menunjukkan bahwa studi mencapai titik akhir utama (p<0.0001). in="" addition,="" the="" study="" also="" achieved="" statistically="" significant="" results="" in="" the="" secondary="" endpoints="" of="" all="" six="" stratified="" tests="" (p="">

PH1 adalah penyakit super langka. Hal ini disebabkan oleh produksi asam oksalat yang berlebihan dan menyebabkan gagal ginjal. Ini memiliki morbiditas dan kematian yang signifikan. Saat ini tidak ada perawatan yang disetujui. PH1 biasanya berkembang di masa kanak-kanak dan membutuhkan intervensi yang segera dan efektif. Pasien dengan stadium lanjut tidak punya pilihan selain dialisis.

Lumasiran adalah obat RNAi subkutan yang menargetkan asam hidroksi oksidase 1 (HAO1), dikembangkan untuk pengobatan hiperoksaluria primer tipe 1 (PH1). HAO1 mengkodekan oksidase glikolat (GO). Oleh karena itu, dengan membungkam HAO1 dan menguras enzim GO, lumasiran dapat menghambat dan menormalkan produksi asam oksalat (metabolit yang terlibat langsung dalam patofisiologi PH1) di hati, sehingga berpotensi mencegah perkembangan penyakit PH1.

Lumasiran mengadopsi ESC-GalNAc kimia alnylam yang ditingkatkan dan stabil, yang memungkinkan pemberian subkutan memiliki kemanjuran dan daya tahan yang lebih kuat, dan memiliki indeks terapeutik yang luas. Saat ini, Alnylam sedang melakukan dua studi global tahap III lainnya: (1) ILLUMINATE-B, yang mengevaluasi lumasiran untuk perawatan pasien PH1 yang berusia di bawah 6 tahun. Hasil utama penelitian diumumkan pada bulan September tahun ini. (2) ILLUMINATE-C mengevaluasi pengobatan lumasiran pasien PH1 dari segala usia dengan penyakit ginjal lanjutan, dan hasilnya diharapkan dapat diperoleh pada tahun 2021.