Amgen's Lumykras (sotorasib) Disetujui Uni Eropa: Khasiat Kuat dalam Pengobatan Kanker Paru Mutan KRAS G12C!

Amgen (AMGEN) baru-baru ini mengumumkan bahwa Komisi Eropa (EC) telah memberikan persetujuan bersyarat untuk obat antikanker yang ditargetkan Lumykras (sotorasib): obat ini adalah inhibitor KRASG12C kelas satu untuk pengobatan pasien dewasa yang diterima sebelumnya dengan kanker paru-paru sel non-kecil lanjut (NSCLC) yang menyimpan mutasi KRAS G12C dengan perkembangan penyakit setelah setidaknya satu terapi sistemik. Persetujuan lanjutan untuk indikasi ini akan bergantung pada verifikasi dan deskripsi manfaat klinis dalam uji klinis konfirmasi.

Perlu disebutkan bahwa Lumykras adalah terapi bertarget pertama di UE untuk mutasi KRAS G12C, yang merupakan salah satu biomarker paling umum di NSCLC. Diperkirakan bahwa sekitar 13-15% pasien NSCLC Eropa membawa mutasi KRAS G12C.

Sotorasib, inhibitor KRAS G12C pertama yang memasuki pengembangan klinis, disetujui oleh FDA AS pada Mei 2021 (nama dagang Lumakras) untuk pengobatan pasien yang telah menerima setidaknya satu terapi sistemik sebelumnya yang dikonfirmasi oleh tes yang disetujui FDA Pasien dewasa dengan KRAS G12C bermutasi, NSCLC yang maju secara lokal atau metastasis. Dalam uji klinis, pengobatan sotorasib menunjukkan aktivitas antikanker yang cepat, dalam, dan tahan lama dengan profil risiko manfaat positif.

Hingga saat ini, sotorasib telah disetujui di 35 negara di seluruh dunia. Di China, sotorasib terdaftar sebagai "terapi terobosan" oleh Pusat Evaluasi Obat (CDE) Administrasi Produk Medis Nasional (NMPA) pada Februari 2021. Penunjukan ini untuk pengobatan pasien dengan NSCLC lokal maju atau metastasis yang menyimpan mutasi KRAS G12C yang telah menerima setidaknya satu terapi sistemik sebelumnya.

Khususnya, Lumakras adalah terapi yang ditargetkan KRAS pertama yang disetujui setelah hampir 40 tahun penelitian, dan target pertama dan satu-satunya disetujui untuk pengobatan pasien dengan NSCLC yang maju atau metastasis lokal yang menyimpan mutasi KRAS G12C untuk terapi. NSCLC adalah jenis kanker paru-paru yang paling umum, terhitung sekitar 84% dari 2,2 juta kasus kanker paru-paru yang baru didiagnosis di seluruh dunia setiap tahun. Mutasi KRAS, mutasi driver yang paling umum di NSCLC, sekarang menjadi target "druggable". Mutasi KRAS menyumbang sekitar 25% dari mutasi NSCLC; Di antara mereka, KRAS G12C adalah jenis mutasi KRAS yang paling umum di NSCLC. Sekitar 13% pasien NSCLC yang tidak skuamosa membawa mutasi KRAS G12C.

Persetujuan Uni Eropa didasarkan pada hasil positif dari kohort pasien dengan NSCLC lanjutan dalam studi Fase 2 CodeBreaK 100. Studi ini adalah uji klinis terbesar hingga saat ini pada populasi pasien dengan mutasi KRAS G12C. Data dari kohort 124 pasien dengan KRAS G12C mutasi-positif NSCLC yang penyakitnya telah berkembang setelah imunoterapi dan / atau kemoterapi menunjukkan bahwa Lumakras berkhasiat dengan baik dan ditoleransi dengan baik.

Dalam kohort ini, pasien yang diobati dengan Lumakras 960 mg secara oral sekali sehari memiliki tingkat respons objektif (ORR) 37,1% (95% CI: 28,6-46,2), durasi respons rata-rata (DoR) 11,1 bulan, dan tingkat pengendalian penyakit (DCR) adalah 80,6%, dan kelangsungan hidup keseluruhan rata-rata (mOS) adalah 12,5 bulan. Reaksi merugikan yang paling umum adalah diare (34%), mual (25%), dan kelelahan (21%). Reaksi merugikan serius (grade ≥3) yang paling umum adalah peningkatan alanin aminotransferase (ALT; 5%), peningkatan aspartat aminotransferase (AST; 4%), dan diare (4%).

Rumus struktural kimia sotorasib (AMG510)

Salah satu onkogen pertama yang ditemukan, KRAS bermutasi pada sekitar seperempat tumor manusia dan merupakan salah satu target yang paling terdefinisi dengan baik dalam pengembangan obat onkologi. Namun, sayangnya, terlepas dari prospeknya yang menjanjikan, KRAS hampir tidak mungkin diatasi untuk waktu yang lama. Hal ini disebabkan oleh fakta bahwa protein adalah struktur yang tidak berfitur dan hampir bulat tanpa situs pengikatan yang jelas. Sulit untuk mensintesis senyawa aktif pengikatan dan penghambatan yang ditargetkan. Hal ini juga membuat KRAS identik dengan target "undruggable" di bidang pengembangan obat onkologi.

Sotorasib (AMG 510) adalah salah satu inhibitor molekul kecil pertama yang berhasil menargetkan KRAS dan memasuki perkembangan klinis manusia. Hal ini dapat menargetkan dan menghambat protein KRAS membawa mutasi G12C. Sotorasib secara khusus dan ireversibel menghambat aktivitas pro-proliferasi protein KRAS mutan G12C dengan menguncinya dalam keadaan terikat PDB yang tidak aktif.

Dengan mengembangkan sotorasib, Amgen telah melakukan salah satu tantangan terberat dalam penelitian kanker dalam 40 tahun terakhir. sotorasib adalah inhibitor KRASG12C pertama yang memasuki klinik. Saat ini, Amgen memajukan program pengembangan inhibitor KRASG12C global terbesar dan terluas dengan kecepatan yang tak tertandingi, mengeksplorasi lebih dari 10 kombinasi obat dengan situs uji klinis yang mencakup lima benua. Hingga saat ini, Lumakras/Lumykras telah merawat lebih dari 3.000 pasien di seluruh dunia melalui program pengembangan klinis dan penggunaan komersial.