Studi Amgen PCSK9 Inhibitor Repatha Pediatric Phase 3b Mencapai Titik Akhir Utama

Pada 27-29 Agustus 2020 telah diselenggarakan Konferensi Tahunan European Society of Liver Diseases (EASL) dan Digital International Liver Conference (DILC) dalam bentuk konferensi online. Ini adalah acara tahunan pertama yang diadakan oleh EASL dalam mode "konferensi digital", menarik orang-orang dari para ahli ilmiah dan medis di seluruh dunia untuk mempelajari tentang perkembangan terbaru dalam penelitian hati dan bertukar pengalaman klinis.

Pada tanggal 29 Agustus, Amgen mengumumkan data positif studi HAUSER-RCT Tahap IIIb dari obat penurun kolesterol Repatha (evolocumab) untuk pengobatan pasien anak dengan heterozigot familial hypercholesterolemia (HeFH) berusia 10-17 tahun. Penelitian telah menunjukkan bahwa ketika dikombinasikan dengan statin dan terapi penurun lipid lainnya, Repatha secara signifikan mengurangi kadar kolesterol lipoprotein densitas rendah (LDL-C) dibandingkan dengan plasebo. Data tersebut diumumkan pada pertemuan tahunan European Society of Cardiology (ESC) 2020 yang diadakan dari tanggal 29 Agustus hingga 1 September dan secara bersamaan diterbitkan di New England Journal of Medicine.

HeFH adalah penyakit keturunan, dan anak-anak dengan kadar LDL-C tinggi saat lahir, yang akan mempercepat perkembangan ASCVD dan meningkatkan risiko kejadian kardiovaskular secara keseluruhan. Risiko penyakit jantung pada pasien dengan familial hypercholesterolemia (FH) sekitar 20 kali lipat dari populasi umum. Anak dengan FH memiliki kadar LDL-C yang tinggi pada kondisi berat badan normal, pola makan yang baik, dan olah raga yang memadai, serta berisiko mengalami kejadian kardiovaskular sejak usia dini.

HAUSER-RCT adalah fase 3b, multi-pusat, acak (2: 1), double-blind, studi terkontrol plasebo pada pasien HeFH berusia 10-17 tahun, mengevaluasi Repatha 420mg yang disuntikkan secara subkutan setiap bulan (n=104) Khasiat, keamanan dan tolerabilitas 24 minggu dengan plasebo (n=53). Dalam penelitian tersebut, pasien secara acak dibagi menjadi beberapa kelompok dan dikelompokkan berdasarkan LDL-C (GG lt; 4.1 vs ≥4.1mmol / L) dan usia (GG lt; 14 tahun vs ≥14 tahun). Kriteria kelayakan utama termasuk menerima diet rendah lemak dan terapi penurunan lipid dosis maksimum yang dapat ditoleransi (LLT) selama ≥4 minggu tetapi kadar LDL-C puasa ≥3,4 mmol / L sebelum skrining. Titik akhir primer adalah persentase perubahan kadar LDL-C dari awal hingga minggu ke-24 pengobatan; Titik akhir sekunder meliputi: persentase perubahan rata-rata dalam LDL-C dari baseline ke minggu ke 22 dan minggu ke 24, dan LDL-C dari baseline ke minggu ke-24. Perubahan persentase non-HDL-C (non-HDL-C), apolipoprotein B (ApoB), rasio kolesterol total / kolesterol lipoprotein densitas tinggi (HDL-C), dan ApoB dari baseline hingga rasio minggu ke-24 / Apolipoprotein A1 (ApoA1). Penilaian keamanan lebih lanjut termasuk pementasan Tanner, kadar hormon, ketebalan intima-media karotis, dan penilaian kognitif berbasis komputer.

Hasil penelitian menunjukkan bahwa penelitian mencapai titik akhir primer: pada minggu ke-24 pengobatan, dibandingkan dengan kelompok plasebo, kadar LDL-C kelompok Repatha berkurang rata-rata 38,3% dari nilai awal, dan kadar LDL berkurang benar-benar berkurang 68,6 mg / dL.

Selain itu, dibandingkan dengan kelompok plasebo, kelompok Repatha juga menunjukkan peningkatan dalam parameter lipid sekunder relatif terhadap baseline, termasuk: penurunan LDL-C sebesar 42,1% pada 22-24 minggu dan penurunan 35,0 pada tingkat non-HDL-C pada minggu ke 24%, tingkat ApoB turun 32.5% di minggu ke-24, dan rasio ApoB / ApoA1 turun 36.4% di minggu ke-24.

Tidak ada risiko keamanan baru yang ditemukan dalam penelitian ini. Efek samping yang paling umum (TEAE,> 2%) pada kelompok Repatha lebih tinggi daripada kelompok plasebo (GG gt; 1%) termasuk sakit kepala, sakit oropharyngeal, flu, penyakit tipe flu, infeksi saluran pernapasan bagian atas, dan sembelit .

Sangat penting untuk mengelola tingkat LDL-C anak HeFH secara efektif, yang akan membantu menunda perkembangan penyakit kardiovaskular. Data dari studi HAUSER-RCT menegaskan bahwa Repatha adalah pengobatan yang aman dan efektif untuk anak-anak dengan HeFH yang sudah menerima terapi penurun lipid tetapi perlu mengurangi LDL-C lebih lanjut.

Lanskap persaingan obat penurun kolesterol baru

Repatha adalah antibodi monoklonal manusia yang menargetkan proprotein convertase subtilisin / kexin tipe 9 manusia (PCSK9). Obat ini mengikat PCSK9 dan menghambat PCSK9 yang bersirkulasi dan reseptor lipoprotein densitas rendah (LDL) (LDLR) yang bersirkulasi. Pengikatan tersebut mencegah degradasi LDLR yang dimediasi oleh PCSK9 sehingga LDLR dapat didaur ulang kembali ke permukaan sel hati. Dengan menghambat kombinasi PCSK9 dan LDLR, Repatha meningkatkan jumlah LDLR yang dapat membersihkan LDL dari darah, sehingga menurunkan kadar LDL-C.

Penghambatan PCSK9 merupakan terobosan besar dalam bidang penurunan kolesterol setelah statin. Hingga saat ini, dua penghambat PCSK9 antibodi monoklonal telah disetujui, dan yang lainnya adalah Praluent dari Sanofi / Regeneron. Kedua obat tersebut adalah obat biologis dan mahal. Oleh karena itu, mereka telah meluncurkan perang harga yang sengit dalam jangka panjang sejak diluncurkan untuk memperebutkan dominasi pasar. Keberhasilan penelitian pediatrik sangat penting bagi Amgen, yang akan membantu memperluas jumlah pasien Repatha&# 39 dari orang dewasa hingga remaja.

Di tengah ketatnya persaingan kedua pihak tersebut, Novartis sebagai yang terlambat juga berharap dapat memasuki pasar PCSK9 dengan terapi siRNA inclisiran. Terapi ini merupakan aset inti dari perolehan TMC senilai US $ 9,7 miliar. Hanya perlu suntikan subkutan dua kali setahun dan sudah masuk ke Amerika Serikat dan Uni Eropa. Ulasan. Di saat yang sama, tiga obat juga menghadapi penantang baru, yaitu penghambat ACL pertama Esperion, Nexletol (asam bempedoic) dan obat senyawa Nexlizet (asam bempedoic / ezetimibe). Kedua obat ini memiliki merek baru. Mekanisme penurun kolesterolnya telah disetujui oleh Amerika Serikat dan Uni Eropa pada paruh pertama tahun ini, dan harganya hanya sebagian kecil dari antibodi monoklonal PCSK9. Diperkirakan bahwa dalam pasar obat penurun kolesterol, persaingan selanjutnya akan semakin meningkat.