Met Inhibitor Tabrecta dari Novartis Memiliki Efek Terapeutik Yang Kuat Pada Kanker Paru-Paru Non-Kecil Sel Kecil (NSCLC) Mutan METex14!

Novartis baru-baru ini mengumumkan evaluasi obat antikanker yang ditargetkan Tabrecta (capmatinib, sebelumnya dikenal sebagai INC280) dalam pengobatan pasien dewasa dengan kanker paru-paru non-sel kecil metastatik (NSCLC) dengan mutasi MET exon14 skipping (METex14). Hasil studi utama GEOMETRI mono-1 Tahap II telah dipublikasikan di New England Journal of Medicine (NEJM). Menurut hasil penelitian ini, METex14 adalah biomarker penting yang perlu dipertimbangkan oleh dokter saat memilih pilihan pengobatan untuk NSCLC metastasis. Keberadaan METex14 merupakan strategi alternatif yang layak untuk pasien dengan kanker paru metastatik yang mungkin memenuhi syarat untuk pengobatan Tabrekta, yang menekankan pentingnya pengujian molekuler yang luas untuk pasien NSCLC.

Tabrecta adalah penghambat MET oral yang telah disetujui oleh FDA AS pada Mei tahun ini untuk pengobatan pasien dewasa dengan NSCLC metastasis dengan mutasi METex14, termasuk pasien pengobatan lini pertama (naif) dan pasien yang dirawat (dirawat) sebelumnya. METex14 mutan NSCLC stadium lanjut adalah sejenis kanker paru-paru dengan prognosis yang sangat buruk, dan tidak ada rencana pengobatan yang jelas untuk kanker paru-paru agresif ini. Di Amerika Serikat, sekitar 4000-5000 pasien didiagnosis dengan METex14 metastatic NSCLC setiap tahun. Karena mutasi METex14, prognosis pasien tersebut sangat buruk.

Perlu disebutkan bahwa Tabrecta adalah terapi pertama dan satu-satunya yang disetujui FDA khusus untuk NSCLC metastasis mutan METex14, termasuk pasien pengobatan lini pertama (pengobatan awal) dan pasien yang sebelumnya telah menerima pengobatan (pengobatan). Terlepas dari jenis pengobatan sebelumnya. Dalam uji klinis, tingkat respons keseluruhan (ORR) dari Tabrecta pada pasien yang naif pengobatan dan yang diobati dengan mutasi METex14 masing-masing adalah 68% dan 41%.

Struktur kimia capmatinib (sumber gambar: medchemexpress.cn)

GEOMETRI mono-1 adalah penelitian internasional, prospektif, multi-kohort, non-acak, label terbuka, yang dilakukan pada 97 pasien NSCLC stadium lanjut atau metastatik lokal dengan tumor dengan mutasi METex14. Dalam penelitian tersebut, pasien meminum tablet Tabrekta 400mg secara oral dua kali sehari.

Data penelitian yang dipublikasikan di NEJM mencakup hasil berikut yang dievaluasi oleh komite radiologi independen buta (BIRC) sesuai dengan standar evaluasi efikasi tumor padat versi 1.1 (RECIST v1.1): (1) Di antara pasien yang baru dirawat (28 kasus), total Tingkat respons (ORR) adalah 68% (95% CI: 48-84). Di antara 19 responden, median durasi tanggapan (DOR) adalah 12,6 bulan (95% CI: 5,6 tidak dapat diperkirakan). (2) Di antara pasien yang dirawat (69 kasus), ORR adalah 41% (95% CI: 29-53). Di antara 28 responden, median DOR adalah 9,7 bulan (95% CI: 5,6-13,0). (3) Dari 14 pasien dengan metastasis otak pada awal, 13 pasien (3 baru dirawat dan 11 dirawat) dipertimbangkan oleh BIRC untuk dievaluasi. Analisis post-mortem menunjukkan bahwa 7 kasus mencapai remisi intrakranial, termasuk 4 kasus remisi lengkap. (4) Efek samping terkait pengobatan yang paling umum (kejadian ≥20%) adalah edema perifer (43%), mual (34%), peningkatan kreatinin serum (18%) dan muntah (19%). Sebagian besar efek samping terjadi pada tingkat 1 atau 2.

Hasil di atas mengkonfirmasi potensi terapeutik Tabrecta pada pasien NSCLC dengan mutasi METex14. Dibandingkan dengan kelompok pasien yang dirawat, data ORR superior pada kelompok pasien naif menyoroti relevansi klinis antara pengujian diagnostik dini dan pengobatan dini pada kelompok pasien yang sangat menantang ini.

Studi tersebut juga menambahkan konsensus ilmiah bahwa METex14 adalah pendorong karsinogenik. MET adalah reseptor tirosin kinase yang dikodekan oleh gen MET, yang biasanya memainkan peran penting dalam transduksi sinyal sel, proliferasi dan kelangsungan hidup. Banyak kanker terkait dengan sinyal abnormal di jalur reseptor MET. Sinyal abnormal ini disebabkan oleh berbagai mekanisme, termasuk mutasi titik, penyisipan / penghapusan yang menyebabkan terlewatnya MET exon 14 (METex14). Namun, hingga saat ini, salah satu kendala untuk menargetkan MET secara efektif adalah identifikasi biomarker yang optimal. METex14 telah menjadi biomarker prediktif untuk terapi yang diarahkan MET, seperti Tabrecta.

Wakil Presiden Onkologi Novartis dan Kepala Pengembangan Obat Onkologi Jeff Legos mengatakan:" Data kunci yang dirilis hari ini tidak hanya mengkonfirmasi hasil positif yang telah kami lihat dalam pengobatan kanker paru-paru non-sel kecil, tetapi juga menekankan pengujian molekuler awal dan ekstensif tumor pasien. Untuk memandu keputusan pengobatan pasien lini pertama dan pasien yang pernah dirawat sebelumnya. Kita tahu bahwa pasien dengan kanker paru-paru yang sangat agresif ini memiliki prognosis yang buruk. Pasien seperti itu seringkali lebih tua dan lebih rapuh. Kami berkomitmen untuk terus bersama dunia. Otoritas kesehatan bekerja sama untuk menyediakan Tabrecta kepada pasien di seluruh dunia secepat mungkin."

Kanker paru-paru adalah kanker yang paling umum. Sekitar 2 juta kasus baru didiagnosis setiap tahun di seluruh dunia, dan sekitar 228.000 di Amerika Serikat. Kanker paru-paru non-sel kecil (NSCLC) adalah jenis kanker paru-paru yang paling umum, terhitung sekitar 85% dari semua kasus kanker paru-paru. Sekitar 70% pasien NSCLC membawa mutasi genomik. Mutasi METex14 adalah pendorong karsinogenik yang diketahui, terjadi pada 3-4% kasus NSCLC metastasis yang baru didiagnosis. Meski jarang, mutasi ini merupakan indikator prognosis yang buruk. Sebelum Tabrekta disetujui, tidak ada pengobatan khusus untuk NSCLC metastasis dengan mutasi METex14.

Bahan farmasi aktif Tabrecta adalah capmatinib, yang merupakan penghambat MET oral, kuat, dan selektif, dilisensikan dari Incyte oleh Novartis pada tahun 2009. Menurut perjanjian tersebut, Incyte memberikan Novartis hak global eksklusif untuk mengembangkan dan mengkomersialkan capmatinib dan senyawa tertentu berikutnya. untuk semua indikasi. Sebelumnya, FDA AS telah memberikan capmatinib dua kualifikasi obat terobosan (BTD): (1) pengobatan lini pertama pasien dengan NSCLC metastatik dengan mutasi METex14; (2) pengobatan perkembangan penyakit selama atau setelah kemoterapi dan metastasis yang mengandung platinum dengan mutasi METex14 Pasien dengan NSCLC seksual. Selain itu, FDA juga memberikan capmatinib orphan drug designation (ODD).