Inhibitor FGFR Kovalen Futibatinib Dalam Pengobatan Kolangiokarsinoma Intrahepatik Lanjut

Taiho Oncology, sebuah perusahaan onkologi di bawah perusahaan farmasi Jepang Taiho Pharmaceutical, baru-baru ini mengumumkan gabungan inhibitor FGFR futibatinib (TAS-120) Fase 2 studi FOENIX-CCA2 di pertemuan American Association for Cancer Research (AACR) 2021. Data khasiat dan keamanan. Ini adalah studi satu-lengan, multi-pusat yang mengevaluasi futibatinib untuk pengobatan pasien dengan kolangiokarsinoma intrahepatik stadium lanjut atau metastatik (kolangiokarsinoma intrahepatik, iCCA) yang membawa pengaturan ulang gen FGFR2 (termasuk fusi gen) dan yang telah menerima setidaknya satu kegagalan pengobatan. .

Dalam uji coba, 103 pasien dengan pengaturan ulang gen FGFR2 (termasuk fusi gen), sebelumnya menerima satu atau lebih terapi sistemik, pasien iCCA yang tidak dapat dioperasi atau berkembang secara lokal, menerima dosis 20 mg futibatinib sekali sehari sampai penyakit berkembang atau toksisitas yang tidak dapat diterima.

Hasil penelitian menunjukkan bahwa penelitian mencapai titik akhir primer dari tingkat respons objektif (ORR)> 20% ditentukan oleh tinjauan dan evaluasi pusat independen: ORR futibatinib adalah 41,7%. Dalam hal titik akhir sekunder, remisi itu tahan lama, dengan durasi rata-rata remisi (DOR) 9,7 bulan, 72% remisi ≥ 6 bulan, dan tingkat pengendalian penyakit (DCR) 82,5%. Median kelangsungan hidup bebas perkembangan (PFS) adalah 9,0 bulan, kelangsungan hidup keseluruhan rata-rata (OS) adalah 21,7 bulan, dan 72% pasien bertahan pada 12 bulan.

Dalam hal keamanan, efek samping terkait pengobatan (TRAE) yang umum adalah hiperfosfatemia (85%), rambut rontok (33%) dan mulut kering (30%). Tingkat 3 TRAE yang paling umum adalah hyperphosphatemia (30%), yang menghilang setelah perawatan yang tepat. Kasus peningkatan transaminase tingkat 4 dilaporkan dan tidak ada kematian terkait pengobatan yang dilaporkan.

Lipika Goyal, MD, peneliti utama studi dan ahli onkologi di Pusat Kanker Rumah Sakit Umum Massachusetts, mengatakan:" Hasil studi FOENIX-CCA2 sangat penting bagi pasien dengan kolangiokarsinoma intrahepatik refrakter dengan fusi gen FGFR2 atau pengaturan ulang lainnya. Karena futibatinib menunjukkan remisi terapeutik yang berarti, ORR adalah 41,7%, dan persistensi remisi baik. Hasil ini merupakan contoh lain dari janji pengobatan presisi untuk kolangiokarsinoma, dan menunjukkan bahwa jika disetujui, futibatinib berpotensi memberikan solusi baru untuk pasien dengan pilihan Pengobatan CCA refrakter."

Struktur molekul futibatinib (TAS-120) (sumber gambar: macklin.cn)

Pada bulan Februari 2021, berdasarkan data studi FOENIX-CCA2, FDA AS memberikan penetapan obat terobosan futibatinib (BTD) untuk pengobatan pasien stadium lanjut atau metastasis lokal yang membawa pengaturan ulang gen FGFR2 (termasuk fusi gen) dan sebelumnya menerima pengobatan Cholangiocarcinoma ( CCA). Pada 2018, FDA juga memberikan Orphan Drug Designation (ODD) untuk futibatinib untuk mengobati CCA.

Futibatinib (TAS-120) adalah penghambat molekul kecil FGFR1, 2, 3, dan 4 yang sedang diteliti, oral, poten, selektif, dan ireversibel. Saat ini sedang dikembangkan sebagai pengobatan untuk tumor padat stadium lanjut dengan gen FGFR1-4 yang abnormal. Pengobatan potensial untuk pasien (termasuk kolangiokarsinoma). Pada tumor yang membawa penyimpangan gen FGFR1-4, futibatinib dapat mengikat secara selektif dan permanen ke kantong pengikat ATP dari FGFR1-4, yang mengarah pada penghambatan jalur transduksi sinyal yang dimediasi FGFR, pengurangan proliferasi sel tumor, dan kematian sel tumor. .

Martin J. Birkhofer, MD, Wakil Presiden Senior dan Kepala Petugas Medis Onkologi Taiho, mengatakan: “Karena tingkat kelangsungan hidup pasien dengan kolangiokarsinoma intrahepatik (iCCA) umumnya rendah, pilihan pengobatan baru yang aman dan efektif menunjukkan kemajuan besar. Kami berharap untuk itu. Bagikan data ini dengan badan pengatur untuk mendukung persetujuan obat terapeutik penting ini."

Kolangiokarsinoma (CCA) adalah kanker yang terjadi di saluran empedu dan dapat diklasifikasikan menurut asal anatominya: kolangiokarsinoma intrahepatik (iCCA) terjadi di saluran empedu intrahepatik, dan kolangiokarsinoma ekstrahepatik (eCCA) terjadi di saluran empedu ekstrahepatik. . Pasien CCA biasanya berada pada tahap akhir atau tahap lanjut dengan prognosis buruk saat mereka didiagnosis. Insiden CCA bervariasi dari satu wilayah ke wilayah lain, dan insiden di Amerika Utara dan Eropa adalah 0,3-3,4 / 100.000. Tingkat kelangsungan hidup 5 tahun untuk iCCA (semua tahapan SEER dijumlahkan) adalah 9%.

Perawatan utama untuk CCA adalah reseksi bedah. Jika tumor tidak dapat diangkat seluruhnya dengan pembedahan dan tepi jaringan yang diangkat dengan pembedahan menunjukkan sel kanker (juga disebut tepi positif), radioterapi dan kemoterapi dapat digunakan. Baik kanker stadium 3 maupun 4 tidak dapat diangkat seluruhnya dengan pembedahan. Saat ini, pilihan pengobatan standar terbatas pada radioterapi, perawatan paliatif, transplantasi hati, pembedahan, kemoterapi, dan radiologi intervensi.

Fibroblast growth factor receptor (FGFR) berperan penting dalam proliferasi sel tumor, kelangsungan hidup, migrasi dan angiogenesis (pembentukan pembuluh darah baru). Fusi, penataan ulang, translokasi, dan amplifikasi gen dalam FGFR terkait erat dengan terjadinya dan perkembangan berbagai tumor. Fusi atau penataan ulang FGFR2 terjadi hampir secara eksklusif di iCCA dan diamati pada 10-16% pasien.

Pemazyre-pemigatinib (penghambat FGFR, sumber gambar: medchemexpress.cn)

Dalam hal terapi bertarget CCA, obat Pemazyre yang dikembangkan oleh mitra biologis Cinda' Incyte telah disetujui oleh Amerika Serikat, Uni Eropa, dan Jepang masing-masing pada April 2020 dan Maret 2021, untuk pengobatan pengobatan yang diterima sebelumnya, FGFR2 fusion atau relaps Pasien dengan kolangiokarsinoma stadium lanjut atau metastatik yang tidak dapat diangkat dengan pembedahan.

Perlu disebutkan bahwa Pemazyre adalah terapi bertarget pertama dan satu-satunya untuk kolangiokarsinoma di Amerika Serikat, Jepang, dan Uni Eropa. Obat tersebut dapat memblokir pertumbuhan dan penyebaran sel tumor dengan cara memblokir FGFR2 dalam sel tumor. Karena kolangiokarsinoma adalah kanker yang menghancurkan dengan kebutuhan medis serius yang belum terpenuhi, Pemazyre sebelumnya telah diberikan Status Orphan Drug, Status Obat Terobosan, Status Tinjauan Prioritas, dan Evaluasi Dipercepat.

Pemazyre' bahan aktif farmasi pemigatinib adalah penghambat molekul kecil oral yang poten, selektif, dan oral terhadap isomer FGFR 1, 2, dan 3. Dalam studi praklinis, pemigatinib telah dipastikan memiliki aktivitas farmakologis yang kuat dan selektif melawan sel kanker dengan FGFR perubahan gen.

Persetujuan peraturan Pemazyre&# 39 di Amerika Serikat, Jepang, dan Uni Eropa didasarkan pada data yang didasarkan pada studi FIGHT-202. Penelitian dilakukan pada pasien dengan kolangiokarsinoma metastasis atau stadium lanjut yang sebelumnya telah dirawat untuk mengevaluasi kemanjuran dan keamanan Pemazyre. Hasil penelitian baru-baru ini diumumkan pada konferensi European Society of Medical Oncology (ESMO) 2019. Data menunjukkan bahwa di antara pasien dengan fusi atau penataan ulang FGFR2 (kohort A), tindak lanjut rata-rata selama 15 bulan, jumlah total monoterapi Pemazyre Tingkat respons (ORR) adalah 36% (titik akhir primer), dan durasi median respon (DoR) adalah 7,49 bulan (titik akhir sekunder).

Pada Desember 2018, Cinda Biotech mencapai kerja sama strategis dan perjanjian lisensi eksklusif dengan Incyte untuk mempromosikan pengembangan klinis tiga obat (itacitinib, parsaclisib, pemigatinib) dalam terapi tunggal atau gabungan di Tiongkok Daratan, Hong Kong, Makau, dan Taiwan. Dan komersialisasi. Sesuai ketentuan perjanjian kerja sama, Incyte akan menerima uang muka US $ 40 juta dari Cinda Bio, serta pembayaran tunai kedua US $ 20 juta setelah pengajuan pertama aplikasi obat baru di China pada 2019. Selain itu, Incyte akan memenuhi syarat untuk pembayaran tonggak perkembangan potensial hingga $ 129 juta dan potensi pembayaran tonggak komersial hingga $ 202,5 ​​juta.