Darovasertib Dalam Pengobatan Metastatik Uveal Melanoma (MUM): Tingkat Kelangsungan Hidup 1 tahun Setinggi 57%!

IDEAYA Biosciences adalah perusahaan onkologi presisi yang didedikasikan untuk penelitian dan pengembangan obat yang ditargetkan mematikan sintetis. Baru-baru ini, perusahaan mengumumkan data uji klinis Fase 1/2 yang sedang berlangsung (NCT03947385). Uji coba ini mengevaluasi monoterapi darovasertib (IDE196) dan kombinasi dengan binimetinib untuk pengobatan tumor padat, termasuk metastatik uveal melanoma (MUM) dan melanoma kulit.

Hasil penelitian menunjukkan bahwa perlakuan agen tunggal DAROVASETIB terhadap MUM menunjukkan efek yang kuat, dengan tingkat kelangsungan hidup satu tahun sebesar 57% (data historis 37%) dan kelangsungan hidup (OS) rata-rata keseluruhan 13,2 bulan (data historis sekitar 7 bulan) . Selain itu, dua kasus remisi parsial (ORR=22%) diamati dalam perlakuan gabungan darovaseertib dan binimetinib, sedangkan data historis 0-5%.

Struktur kimia darovasertib (sumber gambar: selleckchem.com)

Darovasertib adalah inhibitor molekul kecil pkc yang ampuh dan selektif dalam tahap klinis. PKC adalah protein kinase yang bertindak di hilir Gtpase GNAQ dan GNA11. IDEAYA telah memperoleh lisensi global eksklusif darovasetib dari Novartis. Sebelumnya, Novartis melakukan uji klinis fase 1 untuk pengobatan MUM.

MUM adalah jenis kanker mata dengan frekuensi mutasi gen GNAQ atau GNA11 yang tinggi, yang mengakibatkan ketergantungan pada aktivitas PKC. Uji klinis fase 1 yang dilakukan oleh Novartis membuktikan aktivitas klinis awal dan toleransi darovaseertib. Saat ini, IDEAYA sedang melakukan sejumlah uji klinis untuk mengevaluasi monoterapi darovasertib dan terapi kombinasi untuk mengobati berbagai tumor dengan mutasi aktivasi GNAQ/GNA11, termasuk MUM, melanoma kulit, dan kanker kolorektal.

Meredith McKean, MD, direktur asosiasi penelitian melanoma dan kanker kulit di Sarah Cannon Research Institute di Tennessee, mengatakan: "Dalam pengobatan MUM, data tingkat kelangsungan hidup satu tahun monoterapi darovasetib sangat menggembirakan dan sangat baik. Karena tingkat kelangsungan hidup historis penyakit. Selain itu, kombinasi darovaseertib dan binimetinib dalam pengobatan remisi parsial awal MUM juga sangat menarik, dan tingkat remisi historis berkisar antara 0 hingga rendah hingga persentase satu digit median. Kami menantikan kematangan kumpulan data.

1. Kemanjuran klinis darovasertib sebagai agen tunggal dalam pengobatan tumor padat

Hingga batas waktu data dan analisis 13 April 2021, dalam uji klinis Fase 1/2 yang dilakukan oleh IDEAYA dan Novartis, total 81 kasus MUM yang menerima perawatan darovaseertib single-agent BID (dua kali sehari) adalah Pasien terdaftar dan 7 pasien dengan melanoma kulit. Menurut versi 1.1 dari standar evaluasi khasiat untuk tumor padat (RECIST v1.1), total 88 pasien dapat dievaluasi untuk keselamatan dan 81 pasien dapat dievaluasi untuk kemanjuran. Data yang dilaporkan adalah awal dan berdasarkan database yang tidak terkunci. Evaluasi dan tindak lanjut dari kelompok monoterapi uji klinis masih berlanjut.

Hasil awal menunjukkan bahwa: (1) Tingkat kelangsungan hidup (OS) keseluruhan 1 tahun yang diamati di lini kedua, lini ketiga, dan pra-perawatan yang parah (sebelumnya menerima 7-8 program) Pasien MUM adalah 57% (95%CI: 44%) , 69%), rata-rata kelangsungan hidup keseluruhan (OS) adalah 13,2 bulan. Dalam populasi MUM yang sama, tingkat OS 1 tahun adalah 37%, dan OS median adalah 7 bulan. (2) Di antara 75 pasien MUM yang dapat dimusyutkan, 61% (n=46) memiliki pengurangan volume tumor, 20% (n=15) memiliki penurunan lesi target sebesar >30%, dan 1 kasus dikonfirmasi remisi lengkap. (3) Pada kelompok melanoma kulit, 80% (n=4) pasien yang dapat diserakan (n=5) telah mengurangi volume tumor dan 1 remisi parsial yang dikonfirmasi. (4) Keamanan keseluruhan monoterapi darovaseertib konsisten dengan laporan sebelumnya, termasuk toksisitas dan hipotensi pencernaan umum yang umum tetapi dapat dikelola.

2. Khasiat klinis darovasertib dan binimetinib dalam pengobatan MUM

Kombinasi darovasertib dan binimetinib sedang dievaluasi sesuai dengan kerja sama uji klinis dan perjanjian pasokan obat yang ditandatangani dengan Pfizer, yang telah direvisi oleh dua perusahaan untuk mendukung tujuan sekitar 40 pasien dalam kelompok pengobatan kombinasi darovasertib dan binimetinib Bergabung dengan kelompok.

Pada tenggat waktu data dan analisis pada 13 April 2021, 24 pasien dengan MUM telah terdaftar dalam studi kombinasi darovaseertib dan binimetinib, dan 8 pasien berpartisipasi dalam studi kohort ekspansi dosis fase 1/2 dari kombinasi tersebut. Data yang dilaporkan adalah awal dan berdasarkan database yang tidak terkunci. Uji klinis kombinasi darovasertib dan binimetinib sedang berlangsung.

Hasil awal menunjukkan bahwa: (1) Menurut pedoman RECIST 1.1, 2 kasus (22%) dari 9 pasien dengan MUM yang telah menerima setidaknya 2 pemindaian pasca-baseline diamati memiliki remisi parsial, termasuk 1 remisi parsial yang dikonfirmasi dan 1 remisi parsial yang belum dikonfirmasi. Mitigasi (-40,5%) menunggu konfirmasi scan. (2) 79% pasien MUM yang dapat diserakan yang menerima setidaknya satu pemindaian pasca-baseline menunjukkan penyusutan tumor. Data tingkat respons keseluruhan (ORR) belum matang, dan tindak lanjutnya masih berlanjut. (3) Dosis gabungan untuk ekspansi dosis fase 1/2 dipilih berdasarkan harapan aktivitas dan toleransi keseluruhan dalam kohort perawatan yang lebih besar. (4) Pada pasien MUM, kejadian buruk yang diamati terkait dengan pengobatan arovasetib dan binimetinib terapi gabungan terutama meliputi: mual, muntah, diare, ruam, edema, peningkatan AST/ ALT dan peningkatan CK (>10%); tekanan Darah rendah (<>

Strategi pengembangan klinis IDEAYA di MUM berfokus pada kombinasi darovasertib, termasuk kombinasi dengan binimetinib inhibitor MEK, dan studi klinis terpisah dengan crizotinib inhibitor cMET (crizotinib). Setiap penelitian didasarkan pada Bekerja Sama dengan Pfizer untuk uji klinis dan perjanjian pasokan obat.