FDA AS menyetujui Ayvakit (avapritinib), penghambat KIT, dan Cstone Pharmaceuticals memperkenalkannya ke China!

Mitra Cstone' Obat Cetak Biru baru-baru ini mengumumkan bahwa Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA) telah menyetujui indikasi baru untuk obat antikanker yang ditargetkan Ayvakit (avapritinib) untuk pengobatan mastositosis sistemik lanjut ( SM) Pasien dewasa, termasuk: SM agresif (ASM), SM dengan tumor hematologi terkait (SM-AHN) dan leukemia sel mast (MCL). Indikasi ini disetujui melalui proses peninjauan prioritas. Sebelumnya, FDA telah memberikan Ayvakit Orphan Drug Designation (ODD) dan Breakthrough Drug Designation (BTD) untuk pengobatan SM tingkat lanjut.

Perlu disebutkan bahwa Ayvakit adalah terapi presisi pertama yang ditujukan pada faktor pendorong utama penyakit SM. Persetujuan obat di pasar memberikan pasien dengan SM tingkat lanjut untuk pertama kalinya terapi yang ditargetkan. Ayvakit dapat secara potensial dan selektif menghambat KIT mutasi D816V, yang merupakan faktor pendorong utama penyakit SM. Dalam hal pengobatan, dosis Ayvakit yang direkomendasikan untuk pasien dengan SM lanjut adalah 200 mg per oral sekali sehari. Untuk pasien dengan SM lanjut dengan jumlah trombosit kurang dari 50 X 10E9/L, Ayvakit tidak dianjurkan.

SM adalah penyakit darah yang langka dan melemahkan. Hampir semua kasus disebabkan oleh mutasi KIT D816V. Proliferasi dan aktivasi sel mast yang tidak terkontrol dapat menyebabkan komplikasi yang mengancam jiwa. Di antara subtipe SM lanjut, median overall survival (OS) pasien ASM adalah sekitar 3,5 tahun, median OS pasien SM-AHN adalah sekitar 2 tahun, dan median OS pasien MCL kurang dari 6 bulan. Sebelum Ayvakit, tidak ada pengobatan yang disetujui yang dapat secara selektif menghambat mutasi KIT D816V. Midostaurin inhibitor multi-kinase telah disetujui untuk pengobatan SM lanjut. Menurut standar IWG, ORR adalah 28%.

Ayvakit adalah terapi presisi untuk SM, dan merupakan satu-satunya inhibitor KIT D816V yang sangat kuat yang telah terbukti secara klinis di SM. Data kemanjuran dan keamanan yang kuat dari dua uji klinis EXPLORER (NCT02561988) dan PATHFINDER (NCT03580655) mendukung persetujuan penuh Ayvakit untuk pengobatan SM tingkat lanjut. Kedua uji coba ini adalah uji coba multi-pusat, lengan tunggal, label terbuka. Sebanyak 53 pasien menerima pengobatan Ayvakit sekali sehari, termasuk mereka yang sebelumnya pernah menerima pengobatan atau belum pernah diobati. Titik akhir primer adalah tingkat respons keseluruhan (ORR) dan durasi respons (DOR) yang ditentukan menurut kriteria IWG-MRT-ECNM yang dimodifikasi (kriteria IWG).

Data menunjukkan bahwa di antara semua pasien yang dapat dievaluasi (n=53) dalam 2 percobaan, pengobatan Ayvakit menunjukkan tingkat respons yang tinggi, dengan ORR 57% (95% CI: 42-70), tingkat respons lengkap (CR) sebesar 28%, dan parsial Tingkat remisi (PR) adalah 28%. Pengobatan Ayvakit menunjukkan remisi yang cepat dan bertahan lama, dengan DOR rata-rata 38,3 bulan (95% CI: 19-NE), dan waktu rata-rata dari pengobatan hingga respons 2,1 bulan. Efek samping yang paling umum (insiden 20%) adalah edema, diare, mual, kelelahan/asthenia.

Pada Juni 2018, Cstone Pharmaceuticals mencapai kerjasama eksklusif dan perjanjian lisensi dengan Blueprint Medicines, dan memperoleh tiga kandidat obat termasuk avapritinib (inhibitor KIT/PDGFRA kinase yang kuat) danpralsetinib(penghambat RET yang kuat). Hak pengembangan dan komersialisasi di Tiongkok (Daratan, Hong Kong, Makau, Taiwan).

avapritinibdapat secara selektif dan kuat menghambat kinase mutan KIT dan PDGFRA. Obat tersebut adalah inhibitor tipe I yang dirancang untuk menargetkan konformasi kinase aktif; semua sinyal kinase onkogenik melalui konformasi ini. Avapritinib telah terbukti memiliki efek penghambatan luas pada mutasi KIT dan PDGFRA terkait GIST, termasuk aktivitas kuat melawan pengaktifan mutasi loop yang terkait dengan resistensi terhadap terapi yang saat ini disetujui. Dibandingkan dengan inhibitor multi-kinase yang disetujui, avapritinib secara signifikan lebih selektif untuk KIT dan PDGFRA daripada kinase lainnya. Selain itu, avapritinib dirancang secara unik untuk secara selektif mengikat dan menghambat KIT mutasi D816, yang merupakan penyebab umum penyakit pada sekitar 95% pasien dengan mastositosis sistemik (SM). Studi praklinis telah menunjukkan bahwa avapritinib dapat sangat menghambat KIT D816V dengan potensi sub-nanomolar dan memiliki aktivitas di luar target yang minimal.

Di Amerika Serikat, Uni Eropa, dan Cina,avapritinibdisetujui pada Januari 2020, September 2020, dan April 2021 (nama dagang: Ayvakit, Ayvakyt, masing-masing) untuk pengobatan mutasi PDGFRA ekson 18 (termasuk Mutasi PDGFRA D842V) yang tidak dapat direseksi atau tumor stroma gastrointestinal (GIST) yang tidak dapat direseksi atau metastasis pada pasien dewasa. Perlu disebutkan bahwa Ayvakit adalah terapi presisi pertama yang disetujui untuk GIST dan obat pertama dengan aktivitas tinggi melawan GIST dengan mutasi pada ekson 18 gen PDGFRA.

Pada bulan Maret tahun ini,pralsetinibtelah disetujui oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan Nasional untuk pengobatan pasien dewasa kanker paru-paru non-sel kecil (NSCLC) stadium lanjut lokal atau metastasis yang sebelumnya telah menerima kemoterapi yang mengandung platinum untuk fusi gen penataan ulang transfeksi (RET) positif. Ini menandai persetujuan inhibitor RET selektif pertama China' dan juga menandai peluncuran komersial pertama Cstone Pharmaceuticals.