Pralsetinib CStone Dalam Pengobatan Pasien China Dengan Kanker Paru Lanjutan RET Fusion-positif: Tingkat Remisi Total 57%!

CStone Pharmaceuticals baru-baru ini mengumumkan penelitian utama pralsetinib inhibitor RET dalam fase global I/II ARROW pada konferensi online Konferensi Kanker Paru Dunia (WCLC) ke-21 pada tahun 2020 yang diselenggarakan oleh Asosiasi Internasional untuk Penelitian Kanker Paru. Hasil penelitian pasien China di China. Hasil penelitian menunjukkan bahwa pralsetinib memiliki aktivitas anti-tumor klinis yang unggul dan jangka panjang dan ditoleransi dengan baik dan aman pada pasien Cina dengan kanker paru-paru non-sel non-sel kecil RET lanjutan (NSCLC) yang sebelumnya telah menerima kemoterapi berbasis platinum.

pralsetinib adalah inhibitor RET ampuh dan selektif yang dikembangkan oleh Blueprint Medicines, mitra CStone Pharmaceuticals. Pada Juni 2018, CStone Pharmaceuticals and Blueprint Medicines mencapai kesepakatan kerja sama dan lisensi eksklusif untuk mendapatkan hak pengembangan dan komersialisasi eksklusif pralsetinib di Cina Raya, termasuk Cina Daratan, Hong Kong, Makau dan Taiwan.

Perlu disebutkan bahwa pada Juli 2020, Roche dan Blueprint Medicines menandatangani perjanjian lisensi dan kerja sama, mendapatkan hak eksklusif untuk mengembangkan dan mengkomersialkan pralsetinib inhibitor RET lisan di luar Amerika Serikat (tidak termasuk Cina Raya). Di Amerika Serikat, Genentech, anak perusahaan Roche, memperoleh hak komersialisasi bersama pralsetinib dan berbagi keuntungan secara merata.

pralsetinib adalah inhibitor RET lisan, sekali sehari, ampuh, dan sangat selektif, dengan nama dagang Gavreto. Saat ini, obat telah disetujui oleh FDA AS untuk pengobatan: (1) Pasien dewasa dengan kanker paru-paru non-sel non-sel kecil metastatik RET yang dikonfirmasi oleh metode deteksi yang disetujui FDA; (2) 12 tahun ke atas yang memerlukan perawatan sistemik Orang dewasa dan anak-anak dengan kanker tiroid medullary bermutasi RET lanjutan atau metastatik; (3) Orang dewasa dan anak-anak dengan kanker tiroid RET fusion-positif lanjutan atau metastatik yang membutuhkan perawatan sistemik dan refraktori terhadap radioiodine (jika berlaku). pralsetinib belum disetujui untuk indikasi lain di Amerika Serikat, dan baik China maupun badan pengawas medis di wilayah lain belum membuat keputusan persetujuan atas indikasi apa pun untuk pralsetinib.

Studi ARROW (NCT03037385) adalah studi klinis fase I/II global untuk mengevaluasi keamanan pralsetinib pada pasien dengan NSCLC fusi-positif RET, karsinoma tiroid medullary medullary RET (MTC) dan tumor padat canggih lainnya dengan fusi RET, Toleransi dan efektivitas. Data menunjukkan bahwa pralsetinib memiliki aktivitas anti-tumor yang luas dan jangka panjang dalam berbagai varian RET lanjutan tumor padat (termasuk RET fusion-positive NSCLC).

Hasil yang dilaporkan pada pertemuan itu menunjukkan bahwa untuk pasien Cina dengan NSCLC RET fusion-positif yang sebelumnya telah menerima kemoterapi berbasis platinum dalam studi ARROW, kemanjuran dan keamanan pralsetinib (400 mg sekali sehari) konsisten dengan data yang dilaporkan sebelumnya pada pasien global. Ini adalah pertama kalinya pralsetinib digunakan untuk mengobati pasien Cina dengan NSCLC RET fusion-positif yang sebelumnya telah menerima kemoterapi yang mengandung platinum.

Pada tanggal cut-off data (22 Mei 2020), total 37 pasien dengan NSCLC fusi-positif RET lanjutan dari 10 pusat penelitian Cina termasuk dalam studi ARROW global dan menerima dosis awal perawatan pralsetinib 400 mg (sekali sehari). Semua pasien menerima setidaknya satu rejimen kemoterapi berbasis platinum, sekitar setengah (49%) pasien telah menerima rejimen pengobatan sistem > = 3, dan 32% dari pasien yang diterima > = 3 rejimen kemoterapi. Remisi tumor dievaluasi oleh blinded independent center review (BICR) menggunakan "Solid Tumor Response Evaluation Criteria" (RECIST) versi 1.1.

Efektivitas: pralsetinib menunjukkan aktivitas klinis yang kuat pada NSCLC RET fusi-positif setelah kemoterapi yang mengandung platinum: (1) Di antara 32 pasien dengan lesi yang dapat menguap di baseline yang ditentukan oleh BICR, tingkat respons objektif yang dikonfirmasi (ORR) adalah 56 % (95% CI: 38-74%), termasuk 1 remisi lengkap dan 17 remisi parsial (PR). Selain itu, ada 2 PRs yang akan dikonfirmasi. Tingkat pengendalian penyakit (DCR) adalah 97%, di mana 1 kasus tidak dapat dihindari. (2) Di antara 18 pasien dengan remisi terkonfirmasi, waktu rata-rata untuk remisi pertama adalah 1,9 bulan. (3) Hingga tanggal cutoff data, 89% (16/18) pasien remisi terkonfirmasi masih mendapatkan perawatan. (4) Durasi median respons (DOR) tidak tercapai, dan tingkat DOR 6 bulan adalah 83%. (5) Terlepas dari genotipe fusi RET, ada remisi.

Keselamatan: pralsetinib ditoleransi dengan baik dan keamanannya dapat dikontrol. Dalam penelitian ini, pralsetinib ditoleransi dengan baik, dan tidak ada penghentian pengobatan atau kematian yang disebabkan oleh peristiwa buruk yang terkait dengan pralsetinib.

Struktur molekul pralsetinib (sumber gambar: aobious.com)

Fusi dan mutasi yang diaktifkan RET adalah pendorong penyakit utama untuk banyak jenis kanker, termasuk NSCLC dan MTC. Fusi RET melibatkan sekitar 1-2% pasien NSCLC dan sekitar 10-20% pasien dengan karsinoma tiroid papiler (PTC), sementara mutasi RET melibatkan sekitar 90% pasien dengan MTC lanjutan. Selain itu, perubahan RET frekuensi rendah juga telah diamati pada kanker kolorektal, kanker payudara, kanker pankreas dan kanker lainnya, dan fusi RET juga telah diamati pada pasien dengan NSCLC tahan obat, bermutasi EGFR.

pralsetinib dirancang oleh tim peneliti Blueprint Medicines berdasarkan perpustakaan senyawa miliknya. Dalam studi praklinis, pralsetinib selalu menunjukkan titer sub-nanomolar terhadap fusi gen RET yang paling umum, mengaktifkan mutasi dan mutasi ketahanan obat. Selain itu, selektivitas pralsetinib untuk RET meningkat secara signifikan dibandingkan dengan inhibitor multi-kinase yang disetujui. Di antara mereka, efektivitas pralsetinib lebih dari 90 kali lebih tinggi daripada VEGFR2. Dengan menghambat mutasi primer dan sekunder, pralsetinib diharapkan dapat mengatasi dan mencegah terjadinya ketahanan obat klinis. Metode pengobatan ini diharapkan dapat mencapai remisi klinis yang berlangsung lama pada pasien dengan varian RET yang berbeda, dan memiliki keamanan yang baik.

Perlu disebutkan bahwa Eli Lilly Retevmo (selpercatinib) adalah inhibitor RET pertama yang disetujui. Obat ini dikembangkan oleh Loxo Oncology, sebuah perusahaan onkologi di bawah Eli Lilly dan disetujui oleh FDA AS pada Mei 2020. Ini digunakan untuk mengobati pasien dengan 3 jenis tumor dengan perubahan genetik (mutasi atau fusi) pada gen RET: kanker paru-paru non-sel kecil (NSCLC), Kanker Tiroid Medullary (MTC), jenis kanker tiroid lainnya.

Dalam hal pengobatan, Retevmo diambil secara lisan dua kali sehari, dengan atau tanpa makanan. Retevmo adalah obat terapeutik pertama yang disetujui khusus untuk pasien kanker yang membawa perubahan genetik RET. Obat ini cocok untuk pengobatan: (1) Pasien dewasa dengan NSCLC lanjutan atau metastatik; (2) Pasien dengan MTC lanjutan atau metastatik yang berusia ≥ 12 tahun dan memerlukan perawatan sistemik; (3) Berusia ≥12 tahun dan memerlukan perawatan sistemik dan merupakan Pasien radioaktif dengan kanker tiroid RET fusion-positif canggih yang telah berhenti menanggapi terapi yodium atau tidak cocok untuk terapi yodium radioaktif. Perlu disebutkan bahwa hingga 50% pasien NSCLC fusi-positif RET mungkin memiliki metastasis otak tumor. Di antara pasien dengan metastasis otak dasar, Retevmo telah menunjukkan efek yang kuat, dengan remisi intrakranial (CNS-ORR) setinggi 91% (n =10/11).