Eli Lilly Verzenio: Inhibitor CDK4/6 Pertama yang Mengurangi Risiko Kanker Payudara Dini Berisiko Tinggi HR+/HER2 Berulang!

Eli Lilly baru-baru ini mengumumkan pada Simposium Virtual Kanker Payudara San Antonio 2020 data tambahan dari analisis hasil utama studi monarki fase III dari obat antikanker yang ditargetkan Verzenio (abemaciclib) untuk pengobatan kanker payudara: tindak lanjut median 19,1 bulan, dibandingkan dengan standar Dibandingkan dengan terapi endokrin adjuvant (ET), Verzenio dikombinasikan dengan adjuvant standar ET secara signifikan mengurangi risiko kanker payudara kambuh sebesar 28,7% (HR=0,713; 95%CI: 0,583, 0,871; p=0,0009).

Verzenio adalah inhibitor CDK4/6 pertama yang terbukti secara statistik mengurangi risiko kambuhnya kanker pada pasien kanker payudara dini berisiko tinggi HR+/HER2. Ini menandai tonggak penting dan berpotensi mengubah pengobatan kanker payudara dini Model ini juga merupakan tonggak pertama dalam kategori inhibitor CDK4/6.

monarchE adalah uji coba multicenter, randomized, open-label phase 3 yang mendaftarkan 5637 pasien kanker payudara tinggi HR+/HER2-early breast cancer (eBC) di lebih dari 600 lokasi klinis di 38 negara di seluruh dunia. Risiko tinggi mengacu pada penyebaran sel kanker ke kelenjar getah bening, ukuran tumor besar, atau proliferasi sel tinggi (ditentukan oleh kelas tumor atau indeks Ki-67). Dalam penelitian ini, pasien secara acak ditugaskan pada pukul 1:1 dan menerima Verzenio (150 mg, dua kali sehari) dikombinasikan dengan ET tambahan standar dan ET tambahan standar. Pasien menerima 2 tahun (masa perawatan) atau sampai kriteria penghentian tercapai. Setelah masa perawatan berakhir, semua pasien akan terus menerima perawatan ET selama 5-10 tahun.

Data yang dipublikasikan dalam pertemuan tersebut menunjukkan bahwa dengan tindak lanjut median 19,1 bulan, Verzenio dikombinasikan dengan standar adjuvant ET secara signifikan mengurangi risiko kambuhnya kanker payudara sebesar 28,7% dibandingkan dengan terapi endokrin adjuvant standar (ET). (HR=0,713; 95%CI: 0,583, 0,871; p=0,0009). Peningkatan yang signifikan secara statistik ini sesuai dengan perbedaan 3% dalam kelangsungan hidup bebas penyakit invasif 2 tahun (IDFS) antara kedua kelompok (92,3% dalam kelompok Verzenio dan 89,3% dalam kelompok kontrol). Data dalam pertemuan tersebut mencakup tambahan 3,6 bulan tindak lanjut sejak hasil analisis interim yang telah direncanakan sebelumnya diumumkan pada September 2020 (tindak lanjut median 15,5 bulan). Sejak awal penelitian, lebih dari 1.400 pasien telah menyelesaikan 2 tahun perawatan .

Waktu analisis hasil utama didorong oleh jumlah peristiwa IDFS yang diamati dalam dua kelompok populasi intention-to-treat (ITT). Manfaat signifikan secara statistik yang diamati di semua subkelompok yang telah ditentukan sebelumnya konsisten. Dibandingkan dengan Adjuvant ET standar, perawatan ET adjuvant standar Verzenio+ juga meningkatkan kelangsungan hidup bebas pengulangan jarak jauh (DRFS). Dalam analisis sementara, obat kombinasi mengurangi risiko penyakit metastatik sebesar 28,3%; setelah tambahan 3,6 bulan tindak lanjut, obat kombinasi mengurangi risiko penyakit metastatik sebesar 31,3% (SDM: 0,687; 95% CI: 0,551, 0,858) . Data keselamatan dalam penelitian ini konsisten dengan kondisi keselamatan Verzenio yang diketahui, dan tidak ada sinyal keselamatan baru yang diamati. Dibandingkan dengan hasil analisis sementara, peningkatan kejadian buruk sangat minim.

Analisis sekunder utama berdasarkan indeks Ki-67 mengevaluasi manfaat pengobatan IDFS untuk pasien yang terdaftar dalam studi monarki. Pada pasien dengan tumor dengan Ki-67 tinggi (≥20%), adjuvant standar Verzenio+ ET secara signifikan mengurangi risiko kambuhnya kanker payudara sebesar 30,9% dibandingkan dengan kelompok ET adjuvant standar (HR: 0,691; 95% CI: 0,519, 0,920) . Ki-67 adalah biomarker dengan proliferasi sel yang tinggi dan peningkatan risiko kekambuhan. Ini adalah pertama kalinya metode analisis standar telah digunakan untuk mengevaluasi utilitas Ki-67 secara prospektif dengan ambang batas Ki-67 ≥ 20% dalam uji coba pendaftaran Fase 3. Hasil ini menunjukkan bahwa Ki-67≥20% dapat dikombinasikan dengan keterlibatan kelenjar getah bening, ukuran tumor, nilai dan karakteristik klinik lainnya untuk mengidentifikasi pasien dengan risiko tinggi kanker payudara HR +/HER2-awal kambuh.

Semua pasien dalam studi monarki akan terus ditindaklanjuti untuk menilai kelangsungan hidup secara keseluruhan dan titik akhir lainnya. Eli Lilly akan menyerahkan data penelitian kepada otoritas regulasi sebelum akhir 2020.

Kanker payudara adalah kanker yang paling umum di kalangan wanita di seluruh dunia. Diperkirakan bahwa 90% kanker payudara didiagnosis pada tahap awal. Sekitar 70% kanker payudara adalah HR+/HER2-, yang merupakan subtipe yang paling umum. Bahkan pada subtipe HR+/HER2-, kanker payudara adalah penyakit yang kompleks, dan banyak faktor-faktor seperti apakah kanker telah menyebar ke kelenjar getah bening, karakteristik biologis tumor-akan mempengaruhi risiko kekambuhan.

Meskipun kemajuan telah dibuat dalam pengobatan kanker payudara, sekitar 30% pasien yang didiagnosis dengan kanker payudara HR+ dan HER2-dini berisiko kambuhnya kanker dan dapat mengembangkan penyakit metastatik yang tidak dapat disembuhkan. Karena fitur klinis dan/atau patologis tertentu, seperti kanker payudara yang telah menyebar ke kelenjar getah bening, tumor yang lebih besar, dan tingkat tumor yang lebih tinggi, risiko kambuhnya kanker meningkat. Pilihan pengobatan baru diperlukan untuk mempromosikan pengembangan area ini dan membantu mencegah kekambuhan kanker payudara dini dan mencegah perkembangan metastasis yang tidak dapat disembuhkan.

Bahan farmasi aktif Verzenios adalahabemaciclib, yang merupakan inhibitor CDK4/6 yang ditargetkan lisan yang dapat secara selektif menghambat kinase 4/6 yang bergantung pada silin (CDK4/6), memulihkan kontrol siklus sel, dan memblokir proliferasi sel tumor. Siklus sel yang tidak terkontrol adalah ciri khas kanker. CDK4/6 terlalu aktif dalam banyak kanker, yang menyebabkan proliferasi sel yang tidak terkontrol. CDK4/6 adalah pengatur utama siklus sel, yang dapat memicu transisi siklus sel dari fase pertumbuhan (fase G1) ke fase replikasi DNA (fase S1). Pada kanker payudara estrogen receptor-positive (ER+), CDK4/6 sangat sering aktif, dan CDK4/6 adalah target hilir utama sinyal ER. Data praklinis menunjukkan bahwa penghambatan ganda sinyal CDK4/6 dan ER memiliki efek sinergis dan dapat menghambat pertumbuhan sel kanker payudara ER+ pada fase G1. Bukti klinis juga menunjukkan bahwa abemaciclib melintasi penghalang darah - otak. Pada pasien kanker stadium lanjut, termasuk pasien kanker payudara, konsentrasi abemaciclib dan metabolit aktifnya (M2 dan M20) dalam cairan serebrospinal setara dengan konsentrasi plasma yang tidak terikat.

Verzenio disetujui untuk pemasaran pada Oktober 2017 untuk pengobatan pasien dengan kanker payudara stadium lanjut atau metastatik HR+/HER2. Obat ini cocok untuk: (1) Dikombinasikan dengan inhibitor aromatase (AI) sebagai terapi endokrin awal untuk wanita pascamenopause (2) Dikombinasikan dengan fulvestrant untuk wanita yang telah berkembang dalam terapi endokrin; (3) Sebagai monoterapi, digunakan pada pasien dewasa yang telah menerima terapi endokrin dan kemoterapi untuk mengendalikan penyakit metastatik tetapi telah berkembang.

Saat ini, ada banyak inhibitor CDK4/6 di pasaran, selain Verzenio Eli Lilly, Ibrance (palbociclib) Pfizer dan Kisqali Novartis (ribociclib).