Novartis JAK Inhibitor Jakavi Berhasil Mengobati Steroid-reffractory Chronic Graft-versus-host Disease (GvHD) Fase 3 Keberhasilan Klinis!

Novartis baru-baru ini mengumumkan hasil rinci dari studi fase III REACH3 utama (NCT03112603) pada Pertemuan Tahunan Ke-62 American Society of Hematology (ASH). Ini adalah acak, label terbuka, studi multi-pusat yang dilakukan pada anak-anak (≥12 tahun) dan pasien dewasa yang mengembangkan steroid-reffractory atau steroid-tergantung graft-versus-host penyakit (GvHD) setelah transplantasi sel induk allogeneic . Data menunjukkan bahwa dibandingkan dengan terapi terbaik yang tersedia (BAT), inhibitor JAK1/2 oral Jakavi (ruxolitinib) secara signifikan meningkatkan serangkaian indikator kemanjuran pada pasien dengan reflektori steroid / ketergantungan GvHD kronis, termasuk kelangsungan hidup bebas kegagalan (FFS) ) Dan gejala yang dilaporkan oleh pasien.

GvHD kronis adalah komplikasi yang mengancam jiwa transplantasi sel induk, dan sekitar setengah dari pasien akan mengembangkan refraktif steroid / ketergantungan. Perlu disebutkan bahwa Jakavi adalah obat pertama yang menunjukkan kemanjuran dalam pengobatan steroid-reffractory / dependen GvHD kronis dalam uji klinis acak skala besar. Menurut hasil studi REACH3, Novartis berencana untuk mengajukan permohonan regulasi bagi Jakavi untuk mengobati pasien GvHD steroid-refrektori / tergantung di negara-negara di luar Amerika Serikat di Eropa pada paruh pertama 2021.

Dr. Robert Zeiser, Departemen Hematologi, Onkologi dan Transplantasi Sel Punca, Rumah Sakit Universitas Freiburg, Jerman, mengatakan: "Dampak merusak dan berpotensi fatal dari GvHD kronis setelah transplantasi sel induk telah membawa tantangan besar bagi perawatan, terutama untuk hampir setengah dari pasien. Untuk pasien yang belum cukup menanggapi terapi steroid. Berdasarkan hasil studi REACH3 yang meyakinkan, kami sekarang memiliki potensi standar perawatan baru untuk pasien-pasien ini."

Dalam studi REACH3, pada minggu ke-24 perawatan, studi ini mencapai titik akhir utama: Dibandingkan dengan kelompok BAT, tingkat respons keseluruhan (ORR) kelompok Jakavi meningkat secara signifikan (49,7% vs 25,6%, p<0.0001). in="" addition,="" jakavi="" also="" showed="" statistically="" significant="" and="" clinically="" significant="" improvements="" in="" key="" secondary="" endpoints:="" (1)="" compared="" with="" the="" bat="" group,="" the="" jakavi="" group="" had="" failure-free="" survival="" (ffs;="" defined="" as="" early="" relapse="" of="" the="" disease="" and="" initiation="" of="" new="" systemic="" therapy="" treatment="" of="" chronic="" gvhd,="" death="" of="" death)="" showed="" significant="" improvement="" (median="" ffs:="" less="" than="" 5.7="" months;="" hr="0.370;" 95%ci:="" 0.268-0.510;=""><0.0001). (2)="" according="" to="" the="" modified="" lee="" symptom="" score="" (mlss)="" scale,="" the="" ratio="" of="" responders="" whose="" total="" symptom="" score="" (tss)="" was="" reduced="" by="" ≥7="" points="" from="" baseline="" was="" used="" to="" evaluate.="" the="" symptoms="" reported="" by="" patients="" in="" the="" jakavi="" group="" were="" more="" improved="" than="" those="" in="" the="" bat="" group="" (24.2%="" vs="" 11.0%;="" p="0.0011)." (3)="" 76.4%="" of="" patients="" in="" the="" jakavi="" group="" achieved="" the="" best="" overall="" response="" (bor),="" and="" 60.4%="" in="" the="" bat="" group="" (or="2.17;" 95%ci:="" 1.34-3.52).="" the="" median="" duration="" of="" response="" (dor)="" has="" not="" been="" reached="" in="" the="" jakavi="" group,="" and="" 6.24="" months="" in="" the="" bat="">

Dalam penelitian ini, tidak ada sinyal keselamatan baru yang diamati, dan kejadian buruk (AEs) yang disebabkan oleh pengobatan konsisten dengan keamanan Jakavi yang diketahui. Reaksi merugikan paling umum di grup Jakavi dan kelompok BAT adalah anemia (29,1% vs 12,7%), trombositopenia (21,2% vs 14,6%), hipertensi (15,8% vs 12,7%) dan demam (15,8% vs 9,5%). Meskipun 37,6% dan 16,5% pasien memerlukan penyesuaian dosis Jakavi dan BAT, jumlah pasien yang menghentikan perawatan karena AEs masing-masing rendah (16,4% dan 7%.). Tingkat kematian serupa di seluruh kelompok perawatan (19% vs 16% BAT). Jumlah kematian akibat GvHD kronis di kelompok Jakavi sedikit lebih tinggi.

Graft versus host disease (GvHD) adalah komplikasi umum dan berpotensi mengancam jiwa setelah transplantasi sel induk allogeneic. Ini adalah reaksi sel donor yang menyerang sel normal penerima karena sel donor menganggap sel penerima sebagai sel Asing. Dua jenis utama GvHD adalah GvHD akut (terjadi dalam 100 hari setelah transplantasi) dan GvHD kronis (terjadi dalam 100 hari setelah transplantasi). Setelah transplantasi sel induk allogeneic, sekitar 50% pasien akan mengalami GvHD akut atau kronis, atau keduanya. Gejala GvHD kronis dapat mempengaruhi kulit, saluran pencernaan, hati, mulut, paru-paru, dan persendian. Untuk pasien yang tidak menanggapi terapi steroid awal atau dianggap reffractory untuk terapi steroid, pilihan pengobatan tambahan sangat dibutuhkan.

Hasil penelitian REACH3 melengkapi hasil positif yang sebelumnya dilaporkan dari studi fase III REACH2 utama Jakavi dalam pengobatan GvHD akut. Yang terakhir adalah studi tahap III pertama yang berhasil mencapai titik akhir utama dalam pengobatan GvHD akut. Data menunjukkan: dan terapi terbaik yang tersedia Dibandingkan dengan (BAT), Jakafi secara signifikan meningkatkan serangkaian indikator kemanjuran pada pasien dengan steroid refraktori akut GvHD.

Pada Mei 2019, FDA AS menyetujui ruxolitinib (dipasarkan oleh Incyte di AS dengan nama dagang Jakafi) berdasarkan hasil studi satu lengan fase II REACH1 untuk digunakan pada anak-anak dan pasien dewasa 12 tahun ke atas untuk mengobati graft akut steroid-refraktori versus penyakit inang (GvHD). Perlu disebutkan bahwa ruxolitinib adalah obat pertama yang disetujui oleh FDA untuk mengobati steroid-reffractory GvHD. Dalam studi REACH1, tingkat respons total (ORR) ruxolitinib pada hari ke-28 perawatan adalah 57%, dan tingkat respons lengkap (CR) adalah 31%.

Pada bulan April tahun ini, hasil studi REACH2 diterbitkan dalam New England Journal of Medicine (NEJM): Dibandingkan dengan kelompok pengobatan BAT, tingkat respons keseluruhan (ORR) kelompok pengobatan Jakavi pada hari ke-28 meningkat secara signifikan (62% vs 39%, p<0.001), the="" primary="" endpoint="" of="" the="" study="" was="" reached.="" in="" terms="" of="" key="" secondary="" endpoints,="" compared="" with="" the="" bat="" treatment="" group,="" the="" proportion="" of="" patients="" in="" the="" jakavi="" treatment="" group="" who="" maintained="" a="" durable="" orr="" within="" 8="" weeks="" was="" significantly="" higher="" (40%="" vs="" 22%,=""><0.001). in="" addition,="" the="" failure-free="" survival="" (ffs)="" of="" the="" jakavi="" treatment="" group="" was="" longer="" than="" that="" of="" the="" bat="" treatment="" group="" (5.0="" months="" vs="" 1.0="" months;="" hr="0.46," 95%ci:="" 0.35,="" 0.60),="" and="" other="" secondary="" endpoints="" also="" showed="" positive="" trends,="" including="" remission="" duration="">

ruxolitinib adalah inhibitor Janus kinase 1 dan Janus kinase 2 (JAK1/JAK2) oral pertama. Indikasi obat saat ini termasuk: fibrosis tulang, polycythemia vera (PV), cangkok akut kortikosteroid-refraktori versus penyakit inang (GvHD). Di pasar AS, obat ini dicap sebagai Jakafi dan dijual oleh Incyte; di luar AS, obat ini dicap sebagai Jakavi dan dijual oleh Novartis.

Saat ini, Incyte juga sedang mengembangkan krim ruxolitinib, yang sedang dalam pengembangan klinis fase III: (1) untuk pengobatan pasien dengan dermatitis atopik ringan hingga sedang (proyek TRuE-AD), (2) untuk pengobatan remaja dan Adult Vitiligo (Proyek TRuE-V). Incyte memiliki hak global untuk mengembangkan dan mengkomersialkan krim ruxolitinib. Data studi fase II yang diterbitkan sebelumnya menunjukkan bahwa dibandingkan dengan kelompok kontrol kendaraan (krim bebas obat), pasien dalam kelompok perawatan krim ruxolitinib telah secara signifikan meningkatkan skor indeks keparahan vitiligo wajah, dan lesi kulit vitiligo sistemik (repigmentasi) Memiliki peningkatan yang signifikan. Pada bulan Februari tahun ini, proyek fase III krim ruxolitinib untuk pengobatan dermatitis atopik berhasil.