Eprenetapopt+azacitidine Lebih Baik Daripada Azacitidine Dalam Pengobatan TP53 Mutant Myelodysplastic Syndrome (MDS)!

Aprea Therapeutics adalah perusahaan biofarmasi yang berkantor pusat di Boston, Amerika Serikat, yang berfokus pada pengembangan dan komersialisasi terapi kanker inovatif yang dapat mengaktifkan kembali protein penekan tumor p53. Baru-baru ini, perusahaan mengumumkan hasil utama uji klinis fase 3, yaitu mengevaluasi eprenetapopt (APR-246) dikombinasikan dengan azacitidine (AZA) dan monoterapi AZA dalam pengobatan sindrom myelodysplastic mutan TP53 (MDS). Kemanjuran dan keamanan.

eprenetapopt (APR-246, juga dikenal sebagai PRIMA-1MET) adalah molekul kecil yang telah terbukti mengembalikan protein p53 mutan dan tidak aktif ke dalam konformasi dan fungsi p53 tipe liar, mengaktifkannya kembali, dan menginduksi sel kanker manusia Kematian sel yang diprogram.

Hasil yang diumumkan kali ini menunjukkan bahwa uji coba tidak mencapai titik akhir utama tingkat respons lengkap (CR): pada cutoff data, dibandingkan dengan grup AZA, CR dari grup eprenetapopt + AZA lebih tinggi, tetapi tidak mencapai signifikansi statistik. Di antara 154 populasi intention-to-treat (ITT), CR dari grup eprenetapopt+AZA adalah 33,3% (95%CI: 23,1%-44,9%), dan kelompok AZA adalah 22,4% (95%CI: 13,6%-33,4%) ( p =0,13).

Pada saat pemotongan data, meskipun analisis titik akhir sekunder tertentu (tingkat respons objektif [ORR] dan durasi respons [DOR]) tampaknya bermanfaat bagi kelompok eprenetapopt + AZA, tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik. Kelangsungan hidup keseluruhan kedua kelompok (OS) Median serupa. Pasien lain yang tidak mencapai CR dalam penelitian masih menerima perawatan, dan data akan dianalisis pada titik waktu yang telah ditentukan sebelumnya di masa depan yang ditentukan dalam rencana analisis statistik. Kombinasi eprenetapopt dan AZA ditoleransi dengan baik, dan profil peristiwa yang merugikan mirip dengan uji klinis fase 2 sebelumnya. Ketika waktu tindak lanjut pasien meningkat, analisis tindak lanjut dari data uji coba (termasuk titik akhir sekunder) akan dilakukan. Perusahaan berencana untuk mempublikasikan data ini pada konferensi ilmiah di masa depan.

Dr. Eyal Attar, Chief Medical Officer Aprea, mengatakan: "Meskipun kami kecewa bahwa hasil top-line tidak mencapai signifikansi statistik, kami masih percaya bahwa eprenetapopt dapat memberikan manfaat klinis bagi pasien dengan keganasan mutan TP53. Ketika data terus matang, kami akan Terus menganalisis data dan melacak pasien yang masih menjalani perawatan penelitian. Uji klinis kami yang lain terus membuat kemajuan, dan kami tetap berkomitmen untuk menerapkan rencana pengembangan klinis kami."

Struktur molekul APR-426 (sumber gambar: selleck.cn)

MDS adalah tumor ganas sel induk hematopoietik. Sumsum tulang tidak dapat menghasilkan jumlah sel darah sehat yang cukup. Sekitar 30-40% pasien dengan MDS akan berkembang menjadi leukemia myeloid akut (AML), dan mutasi pada protein penekan tumor p53 diyakini secara langsung mengarah pada perkembangan penyakit dan prognosis yang buruk secara keseluruhan.

Eprenetapopt yang dikombinasikan dengan azacitidine telah menunjukkan kemanjuran yang kuat dalam pengobatan pasien TP53 mutan MDS dan AML. Data studi Fase 2 yang diterbitkan pada konferensi European Society of Hematology (EHA) ke-25 yang diadakan pada Juni 2020 menunjukkan bahwa: pada pasien MDS, tingkat respons keseluruhan (ORR) adalah 75% dan tingkat respons lengkap (CR) adalah 57%; Pada pasien AML, ORR sebesar 78% dan CR sebesar 33%. Median overall survival (OS) adalah 12,1 bulan, dan OS median untuk pasien yang menerima setidaknya 3 siklus perawatan adalah 13,7 bulan.

Gen penekan tumor p53 adalah gen mutan yang paling umum pada tumor manusia, menyumbang sekitar 50% dari tumor manusia. Mutasi ini biasanya dikaitkan dengan resistensi obat antikanker dan kelangsungan hidup keseluruhan yang buruk, dan mewakili kebutuhan medis yang tidak terpenuhi utama dalam pengobatan kanker.

eprenetapopt (APR-246, juga dikenal sebagai PRIMA-1MET) adalah molekul kecil yang dapat mengembalikan aktivitas mutan p53 dan menginduksi apoptosis. eprenetapopt adalah prodrug yang dapat dikonversi menjadi senyawa aktif methylene quinuclidinone (MQ), yang merupakan reseptor Michael yang mengikat mutan p53 melalui sistein dan mengembalikan konformasi dan fungsi tipe liar p53. eprenetapopt telah terbukti mengaktifkan kembali protein p53 mutan dan tidak aktif, sehingga mendorong kematian sel kanker manusia yang diprogram.

eprenetapopt telah diamati dalam berbagai kanker padat dan kanker darah dalam aktivitas anti-tumor praklinis, termasuk sindrom myelodysplastic (MDS), leukemia myeloid akut (AML) dan kanker ovarium. Selain itu, eprenetapopt telah diamati memiliki efek sinergis yang kuat dengan obat antikanker tradisional (seperti kemoterapi) serta dengan obat antikanker berbasis mekanisme yang lebih baru dan inhibitor pos pemeriksaan imuno-onkologi. Selain uji klinis pra-klinis, proyek klinis fase 1/2 telah selesai, mengkonfirmasi bahwa eprenetapopt memiliki keamanan yang baik, respons klinis biologis dan dikonfirmasi dalam keganasan hematologis dan tumor padat dengan mutasi gen TP53. Uji klinis fase 3 utama eprenetapopt dikombinasikan dengan AZA untuk pengobatan lini pertama TP53 mutan MDS telah selesai, dan uji klinis lainnya untuk pengobatan keganasan hematologis dan tumor padat sedang berlangsung.

Sebelumnya, FDA AS telah memberikan eprenetapopt breakthrough drug designation (BTD), orphan drug designation (ODD), dan fast track designation (FTD) untuk pengobatan MDS. Selain itu, FDA juga memberikan penunjukan jalur cepat (FTD) eprenetapopt untuk pengobatan AML; Badan Obat-obatan Eropa (EMA) juga memberikan eprenetapopt sebutan obat yatim piatu untuk pengobatan kanker MDS, AML, dan ovarium.

Selain eprenetapopt, Aprea juga memiliki obat, APR-548, yang merupakan generasi baru reaktivator p53 molekul kecil, yang menunjukkan bioavailabilitas oral tinggi di garis sel kanker mutan TP53 dan telah meningkatkan kemanjuran dibandingkan dengan eprenetapopt Ini efektif dan menunjukkan penghambatan pertumbuhan tumor secara vivo setelah pemberian oral untuk tumor Uji klinis Fase 1 APR-548 diperkirakan akan dimulai pada kuartal pertama 2021.