FDA AS Menyetujui Obat Tumor Inovatif Merck Welireg: Pengobatan Tumor Terkait Sindrom VHL!--2/2

Persetujuan ini didasarkan pada data dari studi label terbuka Tahap 2 Studi-004 (NCT03401788). Hasil penelitian menunjukkan bahwa pada pasien dengan RCC terkait VHL (n=61), pasien hemangioblastoma SSP terkait VHL (n=24), dan pasien pNET terkait VHL (n=12), pengobatan Welireg menunjukkan remisi yang tahan lama.

Data kemanjuran spesifik adalah: (1) Pada pasien dengan RCC terkait VHL, tingkat respons objektif (ORR) yang dikonfirmasi adalah 49% (95%CI: 36-62), yang semuanya merupakan respons parsial (PR), dan median durasi respons (DoR) belum mencapai (kisaran: 2,8+ hingga 22,3+ bulan); di antara responden (n=30), 56% (n=17/30) masih hilang setelah setidaknya 12 bulan, dan waktu onset ( Median TTR adalah 8 bulan (kisaran: 2,7 hingga 19 bulan).(2) Di antara pasien dengan hemangioblastoma SSP terkait VHL, ORR adalah 63% (95%CI: 41-81), tingkat respons lengkap (CR) adalah 4% (n=1), dan PR adalah 58% (n= 14) Median DoR belum tercapai (kisaran: 3,7+ hingga 22,3+ bulan); dari responden, 73% (n=11/15) masih merespons setelah setidaknya 12 bulan, dan TTR rata-rata adalah 3. Bulan (kisaran: 3-11 bulan) (3) Di antara pasien dengan pNET terkait VHL, ORR adalah 83% (95%CI: 52-98), CR adalah 17% (n=2), PR adalah 67 % (n=8), dan median DoR belum tercapai (kisaran : 10,8+ hingga 19,4+ bulan); di antara responden, 50% (n=5/10) masih merespon setelah setidaknya 12 bulan , dan TTR median adalah 8 bulan (kisaran 3-11 bulan) .

Dalam hal keamanan, 15% pasien yang diobati dengan Welireg mengalami reaksi merugikan yang serius, termasuk anemia, hipoksia, reaksi alergi, ablasi retina dan oklusi vena retina sentral (masing-masing 1 kasus). 3,3% pasien menghentikan obat secara permanen karena reaksi yang merugikan. Reaksi merugikan yang menyebabkan penghentian permanen adalah pusing dan overdosis opioid (masing-masing 1,6%).

39% pasien menghentikan dosis Welireg karena efek samping. Efek samping yang memerlukan penghentian dosis pada>2% pasien termasuk kelelahan, penurunan hemoglobin, anemia, mual, sakit perut, sakit kepala, dan penyakit seperti flu. 13% pasien mengurangi dosis Welireg karena efek samping. Reaksi merugikan yang paling sering dilaporkan yang membutuhkan pengurangan dosis adalah kelelahan (7%).

Di antara pasien yang diobati dengan Welireg, reaksi merugikan yang paling umum (≥25%), termasuk kelainan laboratorium, meliputi: penurunan hemoglobin (93%), anemia (90%), kelelahan (64%), dan peningkatan kreatinin (64%) % ), sakit kepala (39%), pusing (38%), peningkatan gula darah (34%) dan mual (31%),

Struktur kimia belzutifan (MK-6482) (sumber gambar: medchemexpress.com)

Sindrom VHL adalah penyakit genetik yang langka, satu dari 36.000 orang menderita penyakit ini (200.000 kasus di seluruh dunia, 10.000 kasus di Amerika Serikat saja). Pasien dengan sindrom VHL berisiko mengembangkan tumor vaskular jinak dan berbagai jenis kanker termasuk karsinoma sel ginjal (RCC). RCC terjadi pada hingga 70% pasien dengan sindrom VHL, yang merupakan penyebab utama kematian pada pasien dengan sindrom VHL.

Gen VHL adalah gen penekan tumor yang penting, dan mutasinya pertama kali ditemukan pada pasien dengan sindrom VHL. Protein VHL adalah protein penekan tumor, dan inaktivasinya dapat secara abnormal mengaktifkan protein faktor-2α (HIF-2α) yang diinduksi hipoksia pada pasien tumor. Inaktivasi protein penekan tumor VHL ini diamati pada lebih dari 90% tumor ccRCC, menyebabkan akumulasi dan aktivasi protein hypoxia-inducible factor (HIF) dalam sel kanker, mengirimkan sinyal hipoksia yang salah, yang mengaktifkan pembuluh darah Membentuk dan merangsang pertumbuhan dari tumor jinak dan ganas.

Bahan aktif farmasi Welireg adalah belzutifan (MK-6428), yang merupakan inhibitor HIF-2α oral baru, ampuh, selektif, yang menargetkan untuk menghambat HIF-2α, menghambat pertumbuhan sel, proliferasi dan mencegah pembentukan pembuluh darah abnormal. Belzutifan dikembangkan oleh Petolon Therapeutics, dan Merck mengakuisisi Petolon Therapeutics pada Mei 2019 dengan uang muka sebesar US$1,05 miliar dan pembayaran tonggak sejarah sebesar US$1,15 miliar.

Saat ini, belvutifan sedang dievaluasi dalam beberapa studi klinis. Selain studi Fase 2 Studi-004 (NCT03401788) untuk pengobatan pasien dengan tumor terkait VHL, rencana pengembangan klinis belzutifan' juga mencakup uji coba fase III untuk pengobatan RCC lanjut (MK- 6482-005; NCT04195750), dan pengobatan tumor padat stadium lanjut termasuk eskalasi dosis fase I/II kanker ginjal stadium lanjut dan uji ekstensi dosis (NCT02974738).