J. Med. Chem: Penelitian Dan Pengembangan Strategi Baru Untuk Melawan Infeksi Bakteri yang Kebal Obat

Infeksi bakteri yang resistan terhadap obat telah menjadi krisis global yang mengancam kesehatan manusia. Di antara 6 patogen ESKEPA yang resistan terhadap obat (Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter, Pseudomonas aeruginosa, dan Acinetobacter baumannii) yang sangat dibutuhkan untuk mengembangkan obat baru yang dikeluarkan oleh WHO, empat spesies adalah bakteri gram negatif, yang dapat menyebabkan penyakit menular yang mematikan. Polymyxin adalah lipopeptida siklik dari Bacillus. Secara klinis dikenal sebagai"garis pertahanan terakhir" terhadap infeksi bakteri gram negatif yang resistan terhadap obat. Namun, efek samping nefrotoksik dari polimiksin membatasinya. Untuk aplikasi klinisnya, pengembangan obat bakteri anti-gram negatif baru dengan efisiensi tinggi dan toksisitas rendah masih dalam waktu dekat.

Kelompok penelitian Huang Wei dari Institut Materia Medica Shanghai, Akademi Ilmu Pengetahuan Cina dan kelompok penelitian Lan Lefu bekerja sama dan menerbitkan kutipan&berjudul;Total dan Semisintesis Analog Polimiksin dengan Modifikasi 2-Thr atau 10-Thr untuk Menguraikan Struktur–" di J. Med. Kimia Hubungan Aktivitas dan Peningkatan Aktivitas Antibakteri" artikel, mengingat hubungan struktur-aktivitas yang tidak jelas dari polimiksin dalam 2-Thr dan 10-Thr, metode sintesis total dan semi-sintesis mengungkapkan hubungan antara kedua situs ini. Hubungan struktur-aktivitas selanjutnya memberikan ide dan strategi baru untuk pengembangan polimiksin.

Tim peneliti menggunakan dua sintesis total fase padat dan metode semi-sintesis fase cair selektif, masing-masing dimodifikasi untuk polimiksin 2-Thr atau 10-Thr, dan mensintesis serangkaian turunan polimiksin. Pada hasil uji aktivitas bakteri anti-resisten obat, rangkaian turunan modifikasi sintetik lengkap menunjukkan bahwa substitusi 2-/10-Thr dengan asam amino dengan rantai samping hidrofobik dapat mempertahankan aktivitas anti-Pseudomonas aeruginosa yang baik; Rangkaian turunan yang dimodifikasi secara sintetik menunjukkan bahwa esterifikasi amino asetil pada 2-/10-Thr memiliki aktivitas antibakteri yang sangat baik. Di antara mereka, senyawa 76 2-8 kali lebih aktif terhadap strain yang berbeda, dan juga beracun bagi sel HK-2. Bawah (Gambar 1). Data ini meletakkan dasar untuk pengembangan lebih lanjut dari penelitian dan pengembangan antibiotik baru berdasarkan modifikasi polimiksin