Fase Klinis Tofacitinib Fase 3 Pfizer Mengurangi Kematian pada Pasien Yang Dirawat di Rumah Sakit Dengan Pneumonia COVID-19

Baru-baru ini, hasil uji klinis Fase 3 STOP-COVID (NCT04469114) mengevaluasi inhibitor JAK oraltofacitinibDalam pengobatan pasien yang dirawat di rumah sakit dengan pneumonia COVID-19 diterbitkan dalam jurnal medis internasional New England Journal of Medicine (NEJM). Hasil penelitian menunjukkan bahwa dibandingkan dengan plasebo, tofacitinib dapat secara signifikan mengurangi risiko kematian atau kegagalan pernapasan pada pasien yang dirawat di rumah sakit dengan COVID-19. Artikel ini dirinci dalam: Tofacitinib pada Pasien yang Dirawat di Rumah Sakit dengan Pneumonia Covid-19.

STOP-COVID adalah multi-pusat, acak, double-blind, plasebo-dikendalikan, paralel dirancang Fase 3 uji klinis, dilakukan pada pasien dewasa dirawat di rumah sakit dengan pneumonia COVID-19 yang belum menerima ventilasi non-invasif atau invasif, dan bertujuan untuk mengevaluasi Tofa Kemanjuran dan keamanan tinib relatif terhadap plasebo. Dalam studi tersebut, pasien-pasien ini secara acak ditugaskan pada rasio 1: 1 dan menerima tofacitinib (10 mg secara oral, 2 kali sehari) atau plasebo (secara oral, 2 kali sehari) selama 14 hari atau sampai keluar. Kedua kelompok pasien menerima perawatan standar pada saat yang sama.

tofacitinibmekanisme tindakan: penghambatan JAK (gambar dari dokumen PMID: 24883332)

Indikator hasil utama dari penelitian ini adalah: penggunaan skala berurutan 8 poin untuk evaluasi (skor: 1-8, semakin rendah skor menunjukkan semakin buruk kondisinya), kejadian kematian atau kegagalan pernapasan dalam waktu 28 hari. Studi ini juga menilai semua penyebab kematian dan keamanan. Dalam skala urutan 8 poin: 1 titik (kematian), 2 poin (rawat inap, menggunakan ventilasi mekanis invasif atau ECMO), 3 poin (rawat inap, menggunakan ventilasi non-invasif atau peralatan oksigen aliran tinggi), 4 poin (rawat inap, membutuhkan suplemen oksigen), 5 poin (rawat inap, suplemen oksigen tidak diperlukan-perawatan medis terus menerus [terkait dengan COVID-19 atau lainnya]), 6 poin (rawat inap, suplemen oksigen tidak diperlukan perawatan medis terus menerus tidak lagi diperlukan), 7 poin (Tidak ada rawat inap, aktivitas terbatas dan / atau suplemen oksigen keluarga), 8 poin (tidak ada rawat inap, kegiatan tanpa batas).

Dalam studi tersebut, 289 pasien terdaftar di 15 pusat klinis di Brasil. Secara keseluruhan, 89,3% pasien menerima terapi glukokortikoid selama rawat inap. Pada hari ke-28, insiden kumulatif kematian atau kegagalan pernapasan pada kelompok tofacitinib dan kelompok plasebo adalah 18,1% dan 29,0% (RR = 0,63; 95% CI: 0,41-0,97; p = 0,04). Pada kelompok tofacitinib dan kelompok plasebo, 2,8% dan 5,5% pasien meninggal karena sebab apa pun dalam waktu 28 hari (HR = 0,49; 95% CI: 0,15-1,63). Dibandingkan dengan kelompok plasebo, probabilitastofacitinibkelompok yang memiliki skor lebih buruk pada skala ordinal 8 poin adalah 0,60 (95% CI: 0,36-1,00) pada hari ke-14 dan 0,54 (95% CI) pada hari ke-28: 0,27-1,06). Efek samping yang serius terjadi pada 20 pasien (14,1%) pada kelompok tofacitinib dan 17 pasien (12,0%) pada kelompok plasebo.

Di antara pasien dewasa dengan pneumonia COVID-19, kelompok tofacitinib memiliki risiko kematian atau / kegagalan pernapasan yang lebih rendah dalam waktu 28 hari dibandingkan dengan kelompok plasebo.

Hasil uji klinis STOP-COVID (sumber gambar: NEJM)

Manifestasi parah dari infeksi coronavirus baru (SARS-CoV-2) didorong oleh pola yang disebut badai sitokin dengan interleukin-6 (IL-6), tumor necrosis factor alpha (TNF-α) dan sitokin lainnya Respon imun yang berlebihan terkait. Tofacitinib adalah inhibitor selektif oral Janus kinase 1 dan 3 (JAK1/JAK3) dengan selektivitas fungsional untuk JAK2. Tofacitinib dapat memblokir jalur transduksi intraseluler setelah sitokin berikatan dengan reseptornya, sehingga tidak memicu respons sel, tetapi secara tidak langsung menghambat produksi sitokin. Tofacitinib juga mengatur efek interferon dan IL-6, mengurangi pelepasan sitokin dari sel T pembantu tipe 1 dan tipe 17, yang terkait dengan patogenesis sindrom gangguan pernapasan akut. Oleh karena itu, peran tofacitinib dalam beberapa jalur utama kaskade inflamasi dapat meningkatkan cedera paru-paru progresif yang digerakkan oleh peradangan pada pasien yang dirawat di rumah sakit COVID-19.

tofacitinibAdalah bahan farmasi aktif dari obat anti-inflamasi oral Pfizer Xeljanz. Xeljanz disetujui untuk pemasaran di Amerika Serikat pada tahun 2012 dan telah disetujui untuk 4 indikasi terapeutik sejauh ini: rheumatoid arthritis (RA, dewasa), psoriatic arthritis (PsA, dewasa), kolitis ulserativa (UC, dewasa), Juvenile idiopathic arthritis dengan polyarthritis aktif (pcJIA, ≥2 tahun). Tofacitinib belum disetujui atau diberi wewenang untuk pengobatan pasien COVID-19.

Perlu disebutkan bahwa FDA AS baru-baru ini memperluas otorisasi penggunaan darurat (EUA) dari inhibitor JAK oral Eli Lilly / Incyte Olumiant (baritinib), memungkinkan penggunaan gabungan atau tidak dalam kombinasi dengan remdesivir (remdesivir) untuk pengobatan pasien yang dirawat di rumah sakit COVID-19, sementara EUA sebelumnya terbatas pada kombinasi dengan remdesivir.

Pada bulan November 2020, FDA AS memberikan Olumiant EUA: Gabungkan Olumiant dengan Veklury (remdesivir) untuk pneumonia coronavirus baru yang dicurigai atau dikonfirmasi laboratorium (COVID-19), suplemen oksigen / ventilasi mekanis Invasif non-invasif atau non-invasif / oksigenasi membran extracorporeal (ECMO), orang dewasa yang dirawat di rumah sakit dan pasien anak berusia ≥2 tahun. Dosis yang direkomendasikan EUA adalah: Olumiant 4 mg sekali sehari selama 14 hari atau sampai habis.

FDA memperluas Olumiant EUA berdasarkan data dari studi Fase 3 COV-BARRIER (NCT04421027) untuk pengobatan pasien COVID-19 yang dirawat di rumah sakit. Hasil penelitian diumumkan pada bulan April tahun ini. Data menunjukkan bahwa pada hari ke-28, meskipun penelitian ini tidak memenuhi titik akhir utama, dibandingkan dengan plasebo + perawatan standar (SoC, termasuk kortikosteroid dan remdesivir), Olumiant + perawatan standar akan Risiko kematian berkurang sebesar 39% (p = 0,0018).