Lumykras (sotorasib) Akan Disetujui di UE: Pengobatan Kanker Paru-paru Mutan KRAS G12C!

Amgen (AMGEN) baru-baru ini mengumumkan bahwa Komite Badan Obat Eropa (EMA) untuk Produk Obat untuk Penggunaan Manusia (CHMP) telah mengeluarkan ulasan positif yang menyarankan persetujuan bersyarat dari obat antikanker yang ditargetkan Lumykras (sotorasib): untuk pengobatan pasien dewasa yang diterima sebelumnya dengan kanker paru-paru non-sel kecil lanjut (NSCLC) yang telah lanjut kanker paru-paru sel non-kecil (NSCLC) dengan mutasi KRAS G12C setelah setidaknya satu pengobatan sistemik. Sekarang, pendapat CHMP akan diserahkan ke Komisi Eropa (EC) untuk ditinjau, yang biasanya membuat keputusan tinjauan akhir dalam waktu 2 bulan. Jika disetujui, Lumykras akan menjadi terapi bertarget pertama untuk mutasi KRAS G12C di UE, yang merupakan salah satu biomarker paling umum di NSCLC. Diperkirakan sekitar 13-15% pasien NSCLC Eropa membawa mutasi KRAS G12C.

Sotorasib adalah inhibitor KRAS G12C pertama yang memasuki pengembangan klinis. Itu disetujui oleh FDA AS pada Mei 2021 (nama dagang Lumakras) untuk pengobatan yang sebelumnya telah menerima setidaknya satu terapi sistemik dan dikonfirmasi oleh metode pengujian yang disetujui FDA. Pasien dewasa dengan mutasi KRAS G12C, NSCLC stadium lanjut atau metastasis lokal. Dalam uji klinis, pengobatan sotorasib telah menunjukkan aktivitas anti-kanker yang cepat, dalam dan tahan lama dengan karakteristik manfaat-risiko positif.

Di Cina, sotorasib dimasukkan sebagai"obat terapi terobosan" oleh Pusat Evaluasi Obat (CDE) dari Administrasi Produk Medis Nasional (NMPA) pada bulan Februari tahun ini. Penunjukan ini untuk digunakan dalam pengobatan pasien NSCLC stadium lanjut atau metastasis lokal dengan mutasi KRAS G12C yang telah menerima setidaknya satu pengobatan sistemik di masa lalu.

Perlu disebutkan bahwa Lumakras adalah terapi bertarget KRAS pertama yang disetujui setelah hampir 40 tahun penelitian. Ini adalah target pertama dan satu-satunya yang disetujui untuk pengobatan pasien NSCLC stadium lanjut atau metastasis lokal dengan mutasi KRAS G12C. Untuk terapi. NSCLC adalah jenis kanker paru-paru yang paling umum, terhitung sekitar 84% dari 2,2 juta kasus kanker paru-paru yang baru didiagnosis di seluruh dunia setiap tahun. Mutasi KRAS adalah mutasi driver yang paling umum di NSCLC, dan sekarang telah menjadi"drugable" target. Mutasi KRAS menyumbang sekitar 25% dari mutasi NSCLC; di antara mereka, KRAS G12C adalah jenis mutasi KRAS yang paling umum di NSCLC. Sekitar 13% pasien dengan NSCLC non-skuamosa membawa mutasi KRAS G12C.

Ulasan positif CHMP didasarkan pada hasil positif dari studi CodeBreaK 100 Fase 2 pada kohort pasien dengan NSCLC lanjut. Penelitian ini merupakan uji klinis terbesar yang pernah dilakukan pada populasi pasien yang membawa mutasi KRAS G12C. Data dari kohort 124 pasien dengan KRAS G12C mutasi-positif NSCLC yang telah menjalani imunoterapi dan/atau perkembangan kemoterapi menunjukkan bahwa Lumakras memiliki efikasi dan tolerabilitas yang baik.

Dalam kohort ini, pasien yang diobati dengan 960 mg Lumakras secara oral sekali sehari memiliki tingkat respons objektif (ORR) 37,1% (95% CI: 28,6-46,2), durasi respons rata-rata (DoR) 11,1 bulan, dan penyakit tingkat kontrol ( DCR) adalah 80,6%, dan kelangsungan hidup keseluruhan rata-rata (mOS) adalah 12,5 bulan. Reaksi merugikan terkait pengobatan yang paling umum adalah diare (32%), mual (19%), dan peningkatan kadar transaminase (ALT dan AST) (masing-masing 15%). Reaksi merugikan terkait pengobatan yang paling umum (≥ grade 3) termasuk peningkatan kadar alanin aminotransferase (ALT; 6%), peningkatan kadar aspartat aminotransferase (AST; 6%), dan diare (4%). Hanya 7% pasien yang menghentikan pengobatan karena efek samping terkait pengobatan.

Struktur kimia Sotorasib (AMG510) (sumber gambar: selleck.cn)

KRAS adalah salah satu onkogen pertama yang ditemukan. Mutasinya terjadi pada sekitar seperempat tumor manusia. Ini adalah salah satu target paling jelas di bidang pengembangan obat onkologi. Sayangnya, terlepas dari prospek yang menjanjikan, KRAS hampir tidak dapat ditaklukkan untuk waktu yang lama. Ini karena protein adalah struktur yang hampir bulat tanpa fitur tanpa situs pengikatan yang jelas, dan sulit untuk mensintesis situs pengikatan yang ditargetkan. Dan menghambat senyawa aktif. Ini juga membuat KRAS sinonim untuk"tidak dapat obat" sasaran di bidang penelitian dan pengembangan obat onkologi.

Sotorasib (AMG 510) adalah salah satu penghambat molekul kecil pertama yang berhasil menargetkan KRAS dan memasuki pengembangan klinis manusia. Ini dapat menargetkan protein KRAS yang membawa mutasi G12C. Sotorasib secara khusus dan ireversibel menghambat aktivitas pro-proliferasinya dengan mengunci protein KRAS mutan G12C dalam keadaan pengikatan PDB yang tidak diaktifkan.

Dengan mengembangkan sotorasib, Amgen telah melakukan salah satu tantangan terberat dalam penelitian kanker dalam 40 tahun terakhir. Sotorasib adalah inhibitor KRASG12C pertama yang memasuki klinik. Saat ini, Amgen sedang memajukan proyek pengembangan inhibitor KRASG12C global terbesar dan terluas dengan kecepatan yang tak tertandingi, menjelajahi lebih dari 10 kombinasi obat, dan situs uji klinis yang mencakup lima benua. Hingga saat ini, Lumakras/Lumykras telah merawat lebih dari 3000 pasien di seluruh dunia melalui proyek pengembangan klinis dan penggunaan komersial.