MET Inhibitor Tepotinib dari Merck Telah Diberikan Tinjauan Prioritas Oleh FDA AS!

Raksasa farmasi Jerman Merck (Merck KGaA) baru-baru ini mengumumkan bahwa Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA) telah menerima aplikasi obat barunya (NDA) untuk tepotinib obat antikanker yang ditargetkan dan diberikan tinjauan prioritas, yang merupakan obat sekali sehari. penghambat MET oral untuk pengobatan pasien dewasa dengan kanker paru-paru non-sel kecil metastatik (NSCLC) dengan mutasi pada tumor yang menyebabkan hilangnya ekson 14 dari gen MET (METex14).

Tepotinib telah diberikan tinjauan prioritas dan saat ini sedang ditinjau oleh proyek percontohan tinjauan onkologi waktu-nyata (RTOR) FDA&# 39. Pada bulan September 2019, FDA telah memberikan tepotinib terobosan obat penunjukan (BTD) untuk pengobatan pasien NSCLC metastatik yang telah berkembang setelah menerima kemoterapi yang mengandung platinum dan membawa perubahan lompatan METex14.

Pada bulan Maret tahun ini, tepotinib telah disetujui oleh Kementerian Kesehatan, Tenaga Kerja dan Kesejahteraan (MHLW) Jepang untuk menjadi penghambat MET oral pertama&# 39 di dunia. Obat ini digunakan untuk merawat pasien dengan NSCLC yang tidak dapat dioperasi, lanjut atau berulang yang membawa perubahan lompatan METex14.

Luciano Rossetti, kepala global departemen amp; D R&Merck Serono, mengatakan: “Kanker paru-paru non-sel kecil (NSCLC) yang disebabkan oleh perubahan loncatan pada METex14 adalah jenis yang sangat serius. Pasien biasanya lansia dengan prognosis klinis yang buruk. Yang baru sangat dibutuhkan. Rencana perawatan. Melalui penerimaan dan peninjauan proyek RTOR, kami berharap dapat bekerja sama dengan FDA untuk menyediakan obat presisi ini kepada pasien Amerika secepat mungkin."

Struktur molekul tepotinib (sumber gambar: chemicalbook.com)

Aplikasi obat baru untuk tepotinib didasarkan pada data dari studi VISI Fase II lengan tunggal yang sedang berlangsung (NCT02864992). Penelitian ini dilakukan pada pasien dengan NSCLC lanjut yang dipastikan untuk melakukan perubahan melewatkan METex14 dengan evaluasi prospektif tumor dengan biopsi cair (LBx) atau biopsi jaringan (TBx), dan mengevaluasi kemanjuran dan keamanan tepotinib sebagai monoterapi. Hasilnya menunjukkan bahwa tidak peduli berapa banyak terapi yang telah diterima sebelumnya, pada pasien dengan metastasis otak dan pasien yang dinilai untuk LBx dan TBx, dibandingkan dengan terapi yang tersedia saat ini, tepotinib menunjukkan tingkat remisi yang konsisten dan efek anti-tumor yang tahan lama.

Hasil penelitiannya dipublikasikan di jurnal kedokteran internasional" New England Journal of Medicine" (NEJM) pada 29 Mei tahun ini. Hingga 1 Januari 2020, sebanyak 152 pasien telah mendapatkan pengobatan tepotinib, dan 9 di antaranya telah ditindaklanjuti selama minimal 9 bulan. Dalam kelompok biopsi gabungan (LBx atau TBx), tingkat tanggapan keseluruhan (ORR) yang ditentukan oleh penilaian tinjauan independen adalah 46% (95% CI: 36-57), dan durasi rata-rata tanggapan (DOR) adalah 11,1 bulan ( 95%) CI: 7,2-NE). Di antara 66 pasien dalam kelompok biopsi LBx, ORR adalah 48% (95% CI: 36-61), dan pada 60 pasien dalam kelompok biopsi TBx, ORR adalah 50% (95% CI: 37-63), dan ada 27 pasien. Hasil positif diperoleh berdasarkan 2 metode biopsi.

ORR yang dinilai oleh peneliti penelitian adalah 56% (95% CI: 45-66), dan kemanjurannya serupa terlepas dari pengobatan sebelumnya. Dalam penelitian tersebut, peneliti peneliti percaya bahwa kejadian efek samping derajat 3 yang terkait dengan pengobatan tepotinib adalah 28%, termasuk edema perifer (7%). Efek samping mengakibatkan penghentian tepotinib permanen pada 11% pasien.

Secara global, kanker paru-paru adalah jenis kanker yang paling umum dan penyebab utama kematian akibat kanker, dengan 2 juta diagnosis dan 1,7 juta kematian setiap tahun. Perubahan jalur pensinyalan MET (termasuk MET exon 14 melewatkan mutasi dan amplifikasi MET) telah ditemukan pada banyak jenis kanker, termasuk kanker paru-paru non-sel kecil (NSCLC), yang terkait dengan perilaku agresif tumor dan prognosis klinis yang buruk. Diperkirakan bahwa perubahan jalur pensinyalan MET terjadi pada 3-5% pasien NSCLC.

Tepotinib adalah penghambat MET kinase oral yang ditemukan di Merck. Ia dapat dengan kuat dan sangat selektif menghambat perubahan MET (gen) -termasuk mutasi lompat MET exon 14, amplifikasi MET atau ekspresi berlebih protein MET. Sinyal onkogenik MET memiliki potensi untuk meningkatkan prognosis pasien dengan tumor agresif yang membawa perubahan MET spesifik ini. Selain NSCLC, Merck juga secara aktif mengevaluasi tepotinib yang dikombinasikan dengan terapi baru untuk indikasi tumor lainnya.

Pada bulan Mei tahun ini, Novartis' Penghambat MET Tabrecta (capmatinib) menerima persetujuan yang dipercepat dari US FDA untuk pengobatan pasien NSCLC metastasis dengan mutasi lompatan METex14, termasuk pasien pengobatan lini pertama (naif) dan pasien yang sebelumnya dirawat (diobati), Terlepas dari jenis pengobatan sebelumnya.

Perlu disebutkan bahwa Tabrecta adalah pengobatan pertama yang disetujui oleh FDA AS untuk NSCLC metastasis mutasi METex14. Dalam uji klinis, tingkat respons keseluruhan (ORR) dari Tabrecta pada pasien yang naif pengobatan dan yang diobati dengan mutasi METex14 masing-masing adalah 68% dan 41%.

Di China, pada akhir Juli tahun ini, savolitinib penghambat MET Hutchison Medicine dimasukkan dalam tinjauan prioritas oleh National Food and Drug Administration. Obat ini digunakan untuk mengobati pasien NSCLC dengan METex14 melewatkan perubahan. Ini adalah aplikasi obat baru pertama untuk Volitinib di seluruh dunia dan aplikasi obat baru pertama untuk penghambat MET selektif di Cina.

Data dari studi klinis Tahap II (NCT02897479) yang diumumkan pada pertemuan tahunan ASCO 2020 menunjukkan bahwa pada pasien dengan efikasi yang dapat dievaluasi dari volitinib dalam pengobatan MET exon 14 melewatkan mutasi NSCLC, tingkat respons objektif (ORR) adalah 49,2%. Tingkat kontrol (DCR) adalah 93,4%, dan durasi remisi (DOR) adalah 9,6 bulan.