Iptacopan Inhibitor Faktor B Pelengkap Pertama Novartis Efektif Mengobati Glomerulopati C3 (C3G)!

Novartis baru-baru ini mengumumkan bahwa studi klinis fase 2 (NCT03832114) yang mengevaluasi penghambat faktor B selektif oral pertama iptacopan (LNP023) untuk pengobatan pasien dengan glomerulopati C3 (C3G) mencapai titik akhir primer pada kedua kelompok pasien. Data ini akan dirilis pada pertemuan tahunan tahun 2021 American Society of Nephrology (ASN).

C3G adalah glomerulonefritis primer yang sangat jarang dan parah, yang ditandai dengan gangguan regulasi komplemen. Insiden tahunan penyakit di seluruh dunia adalah 1-2 bagian per juta. Ada sekitar 10.000 kasus di Amerika Serikat, sekitar 10.500 kasus di Eropa, sekitar 3.200 kasus di Jepang, dan sekitar 32.000 kasus di China. C3G biasanya didiagnosis pada remaja dan dewasa muda. Prognosis penyakit ini sangat buruk. Sekitar 50% pasien mengembangkan penyakit ginjal stadium akhir (ESRD) dalam waktu 10 tahun, dan 50-70% pasien kambuh setelah transplantasi ginjal.

Iptacopan adalah penghambat faktor B oral pertama yang ditemukan oleh Novartis Institute of Biomedical Research. Faktor B adalah protease serin kunci dalam jalur alternatif sistem komplemen. Iptacopan berpotensi menjadi terapi target pertama untuk menunda kemajuan dialisis C3G. Pada bulan Oktober 2021, Badan Pengatur Obat dan Produk Kesehatan Inggris (MHRA), Institut Nasional Kesehatan dan Optimalisasi Klinis (NICE), dan Federasi Medis Skotlandia (SMC) bersama-sama memberikan iptacopan"Innovation Passport&kutipan; untuk pengobatan C3G."kualifikasi.

Pertemuan tahunan ASN yang diumumkan adalah studi Fase 2 label terbuka, 2 kohort, non-acak, yang bertujuan untuk mengevaluasi pengobatan iptacopan' terhadap pasien C3G yang belum menjalani transplantasi ginjal (kohort A) dan yang telah menerima transplantasi ginjal dan selanjutnya menjalani transplantasi organ. Khasiat, keamanan, dan farmakokinetik pasien dengan kekambuhan C3G (Kohort B). Dalam penelitian tersebut, selain menerima terapi latar belakang, pasien juga menerima iptacopan oral (200 mg, dua kali sehari) selama 12 minggu. Titik akhir utama kohort A adalah pengurangan proteinuria (diukur dengan UPCR 24 jam) dari awal hingga minggu ke-12 pengobatan. Titik akhir utama kohort B adalah perubahan dari nilai awal hingga minggu ke-12 skor deposisi biopsi ginjal C3 (berdasarkan mikroskop imunofluoresensi). Setelah studi selesai, semua pasien dapat memilih untuk menerima pengobatan iptacopan berkelanjutan dalam studi ekstensi jangka panjang (NCT03955445).

Analisis akhir menunjukkan bahwa: (1) Pada pasien dalam kohort A (n=16), proteinuria berkurang secara signifikan sebesar 45% dari nilai awal pada minggu ke-12 pengobatan (diukur dengan UPCR 24 jam, p=0,0003); (2) pada pasien dalam kohort B ( Dalam n=7), pada minggu ke-12 pengobatan, deposisi protein C3 berkurang secara signifikan dari awal (diukur dengan skor biopsi ginjal C3, p=0,0313). (Catatan: 11 pasien terdaftar dalam kohort B, tetapi hanya 7 pasien yang memiliki data untuk menganalisis titik akhir primer deposisi protein C3)

Selain itu, kedua kohort menunjukkan penghambatan yang kuat dan berkelanjutan dari aktivitas jalur penggantian komplemen dan normalisasi kadar C3 serum selama 12 minggu pengobatan. Dalam kumpulan data dari dua kohort, yang dinilai dengan perkiraan laju filtrasi glomerulus (eGFR), fungsi ginjal tetap stabil setelah 12 minggu (peningkatan rata-rata 1,04 mL/menit dibandingkan dengan awal). Data dari long-term extended study (NCT03955445) yang telah disampaikan sebelumnya menunjukkan bahwa fungsi ginjal dari 7 pasien yang telah dirawat selama 6 bulan pada saat itu tetap terjaga, menunjukkan bahwa pengobatan iptacopan yang diperpanjang dapat memperpanjang atau bahkan mencegah terjadinya gagal ginjal.

Dalam analisis akhir, iptacopan menunjukkan keamanan dan tolerabilitas yang baik, dan tidak ada efek samping serius yang diduga terkait dengan iptacopan.

Edwin Wong, seorang nephrologist di Universitas Newcastle di Inggris, peneliti utama studi tersebut, mengatakan:"Data yang dirilis pada pertemuan tahunan ASN merinci potensi iptacopan untuk pengobatan pasien C3G dan potensi untuk pengobatan pasien dengan kekambuhan C3G setelah transplantasi ginjal. Hasil ini adalah hasil ini. Penting untuk pasien C3G, karena proteinuria adalah prediktor risiko utama untuk perkembangan penyakit ginjal, dan pengendapan protein C3 pada akhirnya akan menyebabkan peradangan dan kerusakan ginjal.&kutipan;

John Tsai, kepala pengembangan obat global dan kepala petugas medis Novartis Pharmaceuticals, mengatakan: “C3G adalah penyakit yang menghancurkan. Pasien akhirnya mungkin menghadapi dialisis ginjal atau transplantasi ginjal. Karena saat ini tidak ada pengobatan yang disetujui, itu dapat menunda fungsi ginjal. Ada kebutuhan medis yang tidak terpenuhi yang signifikan untuk pengobatan perkembangan kegagalan. Data ini menunjukkan bahwa iptacopan dapat secara kuat dan spesifik menghambat faktor pendorong utama C3G-jalur alternatif komplemen. Hasil juga menunjukkan bahwa iptacopan memiliki potensi untuk memberikan pasien C3G pertama Untuk terapi yang ditargetkan, kami secara aktif merekrut pasien untuk berpartisipasi dalam studi kunci Fase 3 appEAR-C3G.&kutipan;

struktur kimia iptacopan

iptacopan adalah yang pertama di kelasnya, oral, poten, selektif, molekul kecil, dan penghambat faktor B yang reversibel. Faktor B adalah protease serin kunci dalam jalur alternatif sistem komplemen.

Saat ini, iptacopan sedang dikembangkan untuk mengobati banyak penyakit ginjal yang digerakkan oleh komplemen (CDRD) dengan kebutuhan medis yang belum terpenuhi secara signifikan, termasuk nefropati C3G, IgA, sindrom uremik hemolitik atipikal (aHUS), nefropati membranosa (MN) ), dan penyakit darah langka paroksismal. hemoglobinuria nokturnal (PNH).

Data Fase 2 yang dipublikasikan menunjukkan bahwa: (1) pengobatan IgAN dengan iptacopan mengurangi proteinuria dan menstabilkan fungsi ginjal; (2) pengobatan C3G mengurangi laju penurunan perkiraan laju filtrasi glomerulus (eGFR) dan fungsi ginjal yang stabil; (3) Pengobatan PNH secara signifikan mengurangi hemolisis intravaskular dan ekstravaskular, memungkinkan sebagian besar pasien untuk mencapai perbaikan yang cepat dan tahan lama tanpa transfusi darah.

Meskipun Novartis memiliki sejarah 35 tahun dalam pengobatan transplantasi ginjal, iptacopan adalah pengobatan pertama untuk CDRD dalam pipa pengobatan penyakit ginjal. Tujuan Novartis adalah mengubah pendekatan pengobatan dengan menargetkan salah satu pendorong utama penyakit langka dan progresif ini, yang berpotensi memperpanjang usia pasien CDRD tanpa dialisis.