Oxbryta (voxelotor) Masuk Ulasan Di Uni Eropa Dan Terdaftar di AS!

Global Blood Therapeutics (GBT) baru-baru ini, European Medicines Agency (EMA) telah menerima aplikasi otorisasi pemasaran (voxelotor) Oxbryta (MAA) dan telah memulai proses peninjauan standar. MAA mengupayakan EMA untuk memberikan persetujuan penuh kepada Oxbryta untuk pengobatan anemia hemolitik pada pasien penyakit sel sabit (SCD) 12 tahun ke atas. Sebelumnya, EMA telah memberikan voxelotor Penunjukan Obat Prioritas (PRIME) dan Sebutan Obat Yatim untuk SCD.

Dalam hal peraturan AS, Oxbryta menerima persetujuan FDA yang dipercepat pada November 2019 untuk pengobatan anemia hemolitik pada anak-anak dan orang dewasa dengan SCD ≥ 12 tahun. Oxbryta disetujui melalui saluran tinjauan prioritas FDA, dan hanya membutuhkan waktu lebih dari 2 bulan dari penerimaan aplikasi obat baru (NDA) hingga persetujuan akhir. Sebelumnya, FDA telah memberikan voxelotor penunjukan obat terobosan (BTD), status jalur cepat, sebutan obat yatim piatu, dan penunjukan penyakit anak langka untuk pengobatan SCD. Sebagai syarat persetujuan dipercepat oleh FDA AS, GBT akan terus menyelidiki Oxbryta dalam studi HOPE-KIDS 2, yang merupakan studi konfirmasi pasca-persetujuan yang menggunakan kecepatan aliran darah Doppler transkranial (TCD) untuk menilai pengurangan Oxbryta 2- Kemampuan anak-anak berusia 15 tahun untuk berisiko stroke.

Oxbryta adalah obat oral pertama di kelasnya, sekali sehari, dan merupakan obat terapeutik pertama yang disetujui untuk secara langsung menghambat polimerisasi hemoglobin sabit. Polimerisasi Hemoglobin adalah penyebab mendasar dari memuakkan dan penghancuran sel darah merah SCD. Proses memuakkan dapat menyebabkan anemia hemolytic (penghancuran sel darah merah menyebabkan penurunan kadar hemoglobin), penyumbatan kapiler dan pembuluh darah kecil, yang menghambat aliran darah dan oksigen ke seluruh tubuh. Berkurangnya pasokan oksigen ke jaringan dan organ dapat menyebabkan komplikasi yang mengancam jiwa, termasuk stroke dan kerusakan organ yang tidak dapat diubah

Obat aktif Oxbryta disebut voxelotor (sebelumnya GBT440), yang bertindak dengan meningkatkan afinitas hemoglobin untuk oksigen. Karena hemoglobin sabit beroksigen tidak polimerisasi, voxelotor dapat memblokir polimerisasi dan memuakkan dan penghancuran sel darah merah yang dihasilkan. Voxelotor dapat meningkatkan anemia hemolytic dan transportasi oksigen, dan berpotensi mengubah jalannya SCD.

Ted W. Love, Presiden dan CEO GBT, mengatakan: "Penyakit sel sabit (SCD) dapat memiliki efek yang menghancurkan pada kehidupan pasien dan keluarga mereka, termasuk komplikasi serius yang mengancam jiwa, yang dapat menyebabkan kerusakan organ dan kematian dini. Meskipun permintaannya sangat besar, saat ini tidak ada terapi yang disetujui di Eropa yang berpotensi mengubah jalannya penyakit ini. Kami berharap dapat bekerja sama dengan EMA untuk membawa rencana perawatan pertama untuk pengobatan anemia hemolytic SCD ke Eropa sesegera mungkin Pasien."

struktur molekul voxelotor (sumber gambar: drugapprovalsint.com)

Di Eropa, Aplikasi Otorisasi Pemasaran (MAA) Oxbryta didasarkan pada data dari studi Phase 3 HOPE dan studi Phase 2 HOPE-KIDS 1, yang keduanya mendaftarkan pasien di lokasi uji klinis di Eropa. HOPE-KIDS 1 adalah studi label terbuka, dosis tunggal, dan dosis ganda yang mengevaluasi keselamatan, toleransi, farmakokinetik, dan kemanjuran eksplorasi voxelotor dalam pengobatan pasien anak (4-17 tahun) dengan SCD.

HOPE adalah studi Fase 3 acak, buta ganda, dan dikendalikan plasebo, yang dilakukan di 60 lembaga penelitian di 22 negara di seluruh dunia, dan mengevaluasi dua tingkat dosis voxelotor (1500mg dan 900mg, sekali sehari diberikan secara lisan) dan plasebo Kemanjuran dan keamanan pengobatan SCD. Sebanyak 274 pasien SCD berusia 12 tahun ke atas terdaftar dalam studi HOPE. Sebagian besar pasien mengalami anemia sel sabit (homozigot hemoglobin S atau hemoglobin Sβ0-thalassemia), dan sekitar dua pertiga dari mereka menerima hidroksiurea di baseline. Pengobatan. Dalam penelitian ini, pasien dibagi secara acak menjadi kelompok-kelompok dengan perbandingan 1:1:1 dan menerima voxelotor 1500mg, voxelotor 900mg atau plasebo sekali sehari secara lisan. Titik akhir utama adalah proporsi pasien yang mencapai respons hemoglobin dalam analisis niat untuk mengobati. Respons hemoglobin didefinisikan sebagai peningkatan hemoglobin lebih besar dari 1,0 g / L dari baseline pada minggu ke-24.

Hasil penelitian menunjukkan bahwa penelitian mencapai titik akhir utama: pada minggu ke-24 perawatan, voxelotor secara signifikan meningkatkan kadar hemoglobin dan mengurangi biomarker hemolisis dibandingkan dengan plasebo. Hasil ini konsisten dengan penghambatan polimerisasi HbS, voxelotor menunjukkan potensi untuk meningkatkan penyakit. Data spesifiknya adalah: dalam analisis niat untuk mengobati, proporsi pasien dengan respons hemoglobin dalam kelompok perawatan voxelotor 1500mg (51%, 95CI: 41-61) secara signifikan lebih tinggi daripada kelompok plasebo (7%, 95% CI: 1-12). Dari baseline ke minggu 24, jumlah pasien dengan anemia memburuk di setiap kelompok dosis voxelotor kurang dari itu dalam kelompok plasebo. Selain itu, pada minggu ke-24, tingkat bilirubin tidak langsung dan persentase retikulosit dalam kelompok perawatan voxelotor 1500 mg menurun secara signifikan dari baseline dibandingkan dengan kelompok plasebo.

Dalam studi HOPE, efek samping yang paling umum dilaporkan dalam kelompok pengobatan voxelotor selama 24 minggu (terjadi pada ≥ 10% pasien dan 3% lebih tinggi dari kelompok plasebo) adalah sakit kepala (26% vs 22%), diare (20% vs. 10%), sakit perut (19% vs 13%), mual (17% vs 10%), kelelahan (14% vs 10%), ruam (14% vs 10%), dan demam (12% vs 7%).

Analisis data lengkap studi HOPE lebih lanjut membuktikan bahwa pada pasien SCD 12 tahun ke atas, voxelotor sekali sehari dengan dosis 1500 mg dapat secara abadi meningkatkan kadar hemoglobin dan penanda hemolisis selama 72 minggu perawatan. Perawatan voxelotor ditoleransi dengan baik, dan tidak ada masalah keselamatan atau toleransi baru yang ditemukan. Hasil studi HOPE selama 72 minggu diumumkan dalam Pertemuan Tahunan American Society of Hematology (ASH) ke-62 pada Desember 2020.

Penyakit sel sabit (SCD) adalah penyakit genetik serius, progresif, dan melemahkan yang mengakibatkan produksi abnormal hemoglobin sabit (HbS) karena mutasi pada gen β-globin. HbS membuat sel darah merah sakit dan rapuh, yang menyebabkan anemia hemolytic kronis, penyakit pembuluh darah, krisis oklusi vaskular yang sulit dipahami dan menyakitkan (VOC). Untuk orang dewasa dan anak-anak dengan SCD, ini berarti krisis yang menyakitkan dan komplikasi akut yang mengubah hidup atau mengancam jiwa lainnya seperti sindrom toraks akut (ACS), stroke dan infeksi. Jika pasien selamat dari komplikasi akut, penyakit pembuluh darah, dan kerusakan organ akhir, komplikasi yang dihasilkan dapat menyebabkan hipertensi paru, gagal ginjal, dan kematian dini.

Sebagai obat pertama yang mengobati akar penyebab SCD, industri ini sangat optimis dengan prospek komersial Oxbryta. Organisasi riset pasar farmasi EvaluatePharma sebelumnya merilis laporan yang memprediksi bahwa Oxbryta akan menjadi obat SCD terlaris di dunia, dengan penjualan diperkirakan akan mencapai 1,98 miliar dolar AS pada 2024, dan penjualan Zynteglo/LentiGlobin, terapi gen dari Bluebird Bio, akan mencapai 1,033 miliar pada periode yang sama Dolar.

Zynteglo/LentiGlobin adalah terapi gen satu kali yang dikembangkan untuk pengobatan SCD dan β-thalassemia. Obat ini menggunakan vektor lentiviral untuk menanamkan salinan fungsional dari versi yang ditingkatkan dari gen β-globin (gen βA-T87Q-globin) ke dalam sel induk hematopoietik (HSC) yang diisolasi dari pasien secara in vitro, dan kemudian sel-sel diimpor kembali ke dalam tubuh pasien, pasien memiliki gen βA-T87Q-globin, dan sel darah merahnya dapat menghasilkan hemoglobin anti-sabit HbAT87Q, mengurangi proporsi hemoglobin sabit abnormal (HbS), sehingga mengurangi sel darah merah sabit, hemolisis dan komplikasi lainnya. Pada September 2020, EMA memberikan Zynteglo Kualifikasi Obat Prioritas (PRIME) untuk pengobatan SCD.

Mengenai regulasi, pada Juni 2019, Zynteglo menerima persetujuan bersyarat dari Uni Eropa untuk digunakan pada pasien β-thalassemia (TDT) yang bergantung pada transfusi yang berusia 12 tahun dan genotipe yang lebih tua dan non-β0/β0. Persetujuan ini menjadikan Zynteglo terapi gen pertama di dunia untuk TDT. Tetapi orang dalam industri percaya bahwa peluang pasar yang lebih besar untuk obat itu ada di bidang pengobatan SCD.