Penghambat ALK Generasi Ketiga Pfizer, Lorbrena, Kalahkan Xalkori Pada Fase Pertama Efek Head-to-head-nya

Pfizer baru-baru ini mengumumkan hasil positif dari dua obat kanker paru yang ditargetkan ALK Lorbrena (lorlatinib) dan Xalkori (crizotinib) dalam pengobatan baris pertama dari tahap akhir degeneratif limfoma kinase (ALK) positif kanker paru-paru non-sel kecil (NSCLC) head-to-head fase III CROWN hasil studi. Data menunjukkan bahwa dibandingkan dengan Xalkori, pengobatan Lorbrena secara signifikan mengurangi risiko perkembangan penyakit atau kematian sebesar 72% (HR =0,28, p<0.001), and="" the="" intracranial="" remission="" rate="" is="" significantly="" improved="" (objective="" remission="" rate="" orr:="" 82%="" vs="" 23%="" ;="" complete="" remission="" rate="" cr:="" 71%="" vs="">

Obat yang digerakkan oleh biomarker telah meningkatkan prognosis pasien NSCLC alk-positif, tetapi terapi inovatif masih diperlukan untuk menunda perkembangan penyakit. Hasil studi CROWN menunjukkan bahwa Lorbrena berpotensi menjadi pilihan pengobatan lini pertama untuk mengubah praktik klinis ALK-positif NSCLC. Data yang relevan telah diterbitkan dalam jurnal medis internasional teratas "New England Journal of Medicine" (NEJM). Lihat: Lorlatinib Baris Pertama atau Crizotinib dalam Kanker Paru-paru AlK-Positif Lanjutan.

Kanker paru-paru adalah penyebab nomor satu kematian terkait kanker di seluruh dunia. NSCLC menyumbang sekitar 80-85% kanker paru-paru. Tumor ALK-positif menyumbang sekitar 3-5% dari kasus NSCLC. Sebelum terapi dan imunoterapi yang ditargetkan diluncurkan, tingkat kelangsungan hidup 5 tahun untuk pasien dengan NSCLC lanjutan hanya 5%.

Xalkori adalah obat yang ditargetkan ALK pertama di dunia yang diluncurkan oleh Pfizer. Obat ini adalah generasi pertama dari anaplastic limfoma kinase (ALK) tyrosine kinase inhibitor (TKI). Sejak diluncurkan pada tahun 2011, ia telah sangat mengubah tahap lanjutan. Perawatan klinis pasien ALK +NSCLC.

Lorbrena adalah ALK-TKI generasi ketiga, yang disetujui oleh FDA AS pada November 2018 untuk pengobatan pasien NSCLC metastatik ALK-positif, secara khusus: (1) menerima inhibitor ALK generasi pertama Xalkori dan setidaknya satu inhibitor ALK lainnya (2) Alk inhibitor alectinib generasi kedua (nama merek: Alecensa, Novartis) atau certinib (nama merek: Zykadia, Roche Pharmaceuticals) pengobatan lini pertama penyakit metastatik Pasien.

Berdasarkan tingkat remisi tumor dan durasi remisi, Lorbrena memperoleh persetujuan FDA dipercepat untuk indikasi di atas. Studi CROWN adalah studi fase III konfirmasi yang dirancang untuk mengkonversi persetujuan dipercepat menjadi persetujuan penuh. Berdasarkan hasil positif dari studi CROWN, data-data ini akan ditinjau di bawah proyek percontohan FDA Real-Time Oncology Review (RTOR) AS dan akan dibagikan dengan lembaga pengawas lain untuk mendukung persetujuan penuh dan mengajukan permohonan persetujuan perawatan lini pertama Lorbrena. Indikasi: Yu merawat pasien dengan ALK-positif metastatik NSCLC yang sebelumnya belum mendapatkan perawatan.

Chris Boshoff, MD, Chief Development Officer Oncology, Pfizer Global Product Development, mengatakan: "Sekitar 10 tahun yang lalu, kami menciptakan obat berbasis biomarker pertama untuk ALK-positif NSCLC, Xalkori, yang mengubah penyakit. Dalam sepuluh tahun terakhir, kami telah berkomitmen untuk mengubah pengobatan NSCLC melalui pengembangan obat-obatan inovatif. Misalnya, inhibitor ALK generasi ketiga Lorbrena dirancang khusus untuk menghambat mutasi tumor yang paling umum, sehingga mengatasi resistensi terhadap obat yang ada. Sifat obat, dan memecahkan masalah metastasis otak. Peningkatan signifikan progression-free survival (PFS) dan tingkat remisi intrakranial yang diamati dalam studi CROWN menyoroti bahwa Lorbrena signifikan pada pasien NSCLC alk-positif yang sebelumnya belum menerima perawatan (pengobatan naif) Potensi untuk meningkatkan prognosis. Kami akan bekerja sama dengan lembaga regulasi untuk membawa inhibitor ALK generasi ketiga ini dalam perawatan lini pertama."

CROWN adalah uji coba global, acak, label terbuka, paralel, dua lengan, fase 3 yang mendaftarkan 296 pasien dengan NSCLC lanjutan ALK-positif yang sebelumnya tidak menerima perawatan (naif). Dalam penelitian ini, pasien-pasien ini secara acak ditugaskan pada rasio 1:1 dan menerima monoterapi Lorbrena (n = 149) atau monoterapi Xalkori (n = 147). Titik akhir utama adalah progression-free survival (PFS) berdasarkan penilaian blinded independent central review (BICR). Endpoint sekunder meliputi PFS, overall survival (OS), objective response rate (ORR), intracranial ORR, dan safety berdasarkan penilaian penyidik.

Hasil penelitian menunjukkan bahwa dalam analisis sementara yang telah ditentukan sebelumnya, penelitian ini mencapai titik akhir utama: menurut hasil penilaian BICR, dibandingkan dengan Xalkori (crizotinib), pengobatan Lorbrena memiliki peningkatan yang signifikan secara statistik dan klinis signifikan dalam PFS ( HR = 0,28; 95%CI: 0,19-0,41; p<0.001), which="" is="" equivalent="" to="" reducing="" the="" risk="" of="" disease="" progression="" or="" death="" by="">

Dalam hal endpoint sekunder, data OS belum matang pada saat analisis sementara. Dalam hal ORR, kelompok Lorbrena adalah 76% (95% CI: 68-83) dan kelompok Xalkori adalah 58% (95% CI: 49-66). Selain itu, dibandingkan dengan Xalkori, Lorbrena menunjukkan peningkatan aktivitas intrakranial: 96% (95% CI: 91-98) pasien dalam kelompok Lorbrena tidak memiliki perkembangan central nervous system (CNS) pada bulan Desember, dibandingkan dengan 60 dalam kelompok Xalkori % (95%CI: 0,49-0,69). Pada pasien dengan metastasis otak (n=30), ORR intrakranial dalam kelompok Lorbrena adalah 82% (95%CI: 0,57-0,96; n=14), dan grup Xalkori masing-masing 23% (95%CI: 0,05-0,54, n =3) Tingkat respons intrakranial lengkap (CRR) adalah 71% dan 8%.

Dalam penelitian ini, kejadian buruk (AE) yang terjadi pada lebih dari 20% pasien dalam kelompok Lorbrena termasuk hiperkolasemia (70%), hipertrigliseridemia (64%), edema (55%), dan kenaikan berat badan (38%), neuropati perifer (34%), fungsi kognitif (21%) dan diare (21%). 72% dari kelompok Lorbrena dan 56% dari kelompok Xalkori memiliki peristiwa buruk kelas 3 atau 4. Peristiwa paling umum kelas 3 atau 4 yang merugikan dalam kelompok Lorbrena adalah hipertrigliseridemia (20%), kenaikan berat badan (17%), hiperkokolasolemia (16%), dan hipertensi (10%). Peristiwa buruk yang menyebabkan penghentian permanen terjadi pada 7% pasien dalam kelompok Lorbrena dan 9% dalam kelompok Xalkori.