PI3Kδ Inhibitor Zandelisib dalam Pengobatan Keganasan sel B: Tingkat Respons Keseluruhan Adalah 82-100%!

MEI Pharma dan mitra globalnya, Kyowa Kirin, baru-baru ini mengumumkan data terbaru tentang penghambat selektif phosphatidylinositol-3-kinase delta (PI3K delta) zandelisib (ME-401) untuk pengobatan tumor ganas sel-B.

Hasil penelitian menunjukkan bahwa pada pasien dengan limfoma folikular (FL) yang kambuh atau refrakter yang mengalami perkembangan penyakit (POD24) dalam waktu 24 bulan setelah menerima pengobatan kemoterapi lini pertama, zandelisib (dengan dan tanpa rituximab) Tingkat respons keseluruhan (ORR) pengobatan 82%, dan ORR mencapai 93% pada pasien non-POD24. Selain itu, terapi kombinasi zandelisib dan zanubrutinib (Zebutinib, BeiGene BTK inhibitor) telah mencapai 100% ORR dalam pengobatan keganasan sel B yang kambuh atau refrakter dengan rejimen dosis yang dioptimalkan. Data terperinci akan diumumkan pada pertemuan tahunan American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2021 yang akan diadakan pada awal Juni tahun ini.

Zandelisib (ME-401) adalah phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) delta inhibitor oral yang sedang diselidiki. Inhibitor PI3Kδ biasanya diekspresikan secara berlebihan dalam sel kanker dan memainkan peran kunci dalam proliferasi dan kelangsungan hidup tumor hematologi. Zandelisib menunjukkan selektivitas yang tinggi untuk subtipe PI3Kδ dan memiliki sifat obat yang berbeda dari inhibitor PI3Kδ lainnya. Obat ini berpotensi menjadi inhibitor PI3Kδ terbaik di kelasnya. Karakteristik klinisnya menunjukkan bahwa sebagai terapi obat tunggal atau dalam kombinasi dengan obat kanker lainnya, ia memiliki peluang untuk menyelesaikan serangkaian keganasan sel B. Saat ini, MEI sedang mengevaluasi zandelisib untuk pengobatan pasien dengan berbagai keganasan sel B. Pada tahun 2020, FDA AS memberikan status jalur cepat zandelisib (BTD).

Struktur molekul zandelisib (sumber gambar: invivochem.com)

Data terbaru dari studi Fase 1b zandelisib dalam pengobatan r/r FL:

Studi klinis Fase 1b yang sedang berlangsung adalah uji coba pengoptimalan dosis multi-lengan, label terbuka, dan saat ini menggunakan zandelisib sebagai monoterapi dan dalam kombinasi dengan terapi lain untuk mengobati keganasan sel r/r B. Data yang dilaporkan dalam laporan ini adalah untuk pasien dengan jadwal intermiten (jadwal intermiten, IS): 60 mg sekali sehari selama 2 siklus (28 hari/siklus), dan kemudian pemberian intermiten, yaitu setiap siklus (28 hari/siklus). ) 60mg sekali sehari selama 7 hari pertama. Sebanyak 37 pasien dengan r/r FL menerima rejimen dosis intermiten zandelisib, baik sebagai monoterapi atau dalam kombinasi dengan rituximab. Di antara 37 pasien dengan r/r FL, 22 memiliki POD24. POD24 adalah prediktor kuat untuk kelangsungan hidup FL secara keseluruhan.

Data tingkat respons keseluruhan (ORR): Di antara 37 pasien dengan r/r FL, ORR adalah 87%, dan tingkat respons lengkap (CR) adalah 27%. ORR adalah 82% pada pasien POD24 dan 93% pada pasien non-POD24. CR adalah 18% pada pasien POD24 dan 40% pada pasien non-POD24.

Data klinis zandelisib dalam pengobatan FL

Durasi Remisi (DOR): Median DOR pasien dengan POD24 dan non-POD24 belum tercapai. Median waktu tindak lanjut untuk pasien POD24 adalah 15,8 bulan (kisaran: 5,6-33,1), dan durasi rata-rata remisi pada pasien non-POD24 adalah 17 bulan (kisaran: 1,2-28,6).

Kelangsungan hidup bebas perkembangan (PFS): PFS rata-rata pasien POD24 adalah 12,5 bulan, dan PFS rata-rata pasien non-POD24 belum tercapai. Median waktu tindak lanjut untuk pasien POD24 adalah 19,4 bulan (kisaran: 1,8-36,5), dan durasi rata-rata remisi pada pasien non-POD24 adalah 18,2 bulan (kisaran: 3,0-30,4).

Efek samping: Zandelisib umumnya ditoleransi dengan baik. Tidak ada perbedaan efek samping antara kelompok POD24 dan kelompok non-POD24. Tingkat penghentian karena efek samping (TEAE) selama pengobatan adalah 8% (n=3).

John Pagel, peneliti studi zandelisib dan direktur keganasan hematologi di Pusat Kanker Swedia, mengatakan: “Pasien dengan limfoma folikular yang kambuh atau refrakter (r/r FL) memiliki perkembangan penyakit dalam 24 bulan setelah kemoterapi lini pertama (POD24). ), dibandingkan dengan pasien r/r FL yang kambuh setelah 24 bulan (non-POD24), prognosis jangka panjangnya buruk dan menunjukkan kebutuhan yang tinggi untuk pilihan pengobatan baru. Hasil positif yang dilaporkan hari ini menunjukkan bahwa zandelisib berpotensi menjadi pasien FL r/r berisiko tinggi memberikan pilihan pengobatan baru.&kutipan;

Data terbaru dari studi Fase 1b zandelisib dikombinasikan dengan zanubrutinib dalam pengobatan tumor ganas sel-B:

Studi klinis Fase 1b yang sedang berlangsung adalah uji coba pengoptimalan dosis multi-lengan, label terbuka, dan saat ini menggunakan zandelisib sebagai monoterapi dan dalam kombinasi dengan terapi lain untuk mengobati keganasan sel r/r B. Data dalam laporan ini berasal dari 20 pasien yang mendapatkan terapi kombinasi zandelisib dan zanubrutinib. Dua rejimen dosis dieksplorasi: Grup A menerima zandelisib 60 mg sekali sehari selama 8 minggu, kemudian 7 hari pertama setiap siklus (28 hari/siklus), zanubrutinib dosis 160 mg secara oral dua kali sehari. Kelompok B menerima 60 mg zandelisib sekali sehari, dimulai dari siklus pertama dari 7 hari pertama setiap siklus (28 hari/siklus), dan dosis zanubrutinib adalah 80 mg secara oral dua kali sehari. 7 pasien terdaftar dalam kelompok A (1 FL, 3 CLL, 1 MZL, 1 MCL, 1 DLBCL/HGBCL), dan 13 pasien dalam kelompok B (7 FL, 2 CLL, 1 Kasus MZL, 3 kasus DLBCL/HGBCL). Pengobatan sampai perkembangan penyakit, intoleransi, atau penarikan persetujuan.

Data klinis zandelisib dalam pengobatan keganasan sel B

Tingkat respons keseluruhan (ORR): Di antara semua keganasan sel B indolen yang dapat dievaluasi dan pasien CLL, ORR adalah 100%. Namun, 2 kasus DLBCL/HGBCL tidak menunjukkan remisi. Remisi berlangsung lama, dengan waktu tindak lanjut rata-rata 6,6 bulan (0,6-21,3), dan sebagian besar pasien remisi masih menerima pengobatan.

Di antara 8 pasien dengan FL, 2 (25%) mencapai remisi lengkap atau remisi lengkap dengan pemulihan jumlah sel darah yang tidak lengkap (CR/CRi=25%), dan 2 dari 5 kasus CLL (40%) mencapai CR/CRi .

Di bagian akhir penelitian, zandelisib 60 mg sekali sehari diberikan dari siklus pertama (28 hari/siklus) dalam 7 hari pertama setiap siklus (28 hari/siklus) dalam kombinasi denganzanubrutinibdosis 80 mg per oral dua kali sehari. Jadwal pemberian dosis ini untuk semua sel B Tumor ganas dapat ditoleransi dengan baik. Kombinasi obat dalam rejimen dosis kelompok B yang dioptimalkan tidak akan menyebabkan toksisitas tambahan untuk masing-masing obat saja.

Penyelidik penelitian dan asisten profesor dari Harvard Medical School dan Pusat Kanker Rumah Sakit Umum Massachusetts Jacob Soumerai, MD, mengatakan:"Data yang dilaporkan hari ini tentang penggunaan gabungan zandelisib dan zanubrutinib menggembirakan, baik dari segi keamanan awal dan efektivitas. Dan mendukung perluasan evaluasi obat kombinasi oral untuk berbagai keganasan sel B.&kutipan;