Merintis Obat Penurun Kolesterol SiRNA Leqvio: Secara Signifikan Dan Tahan Lama Mengurangi LDL-C!

Novartis baru-baru ini mengumumkan pada pertemuan ilmiah American Heart Association (AHA) 2021 hasil analisis post-mortem fase 3 ORION-9, -10, dan -11 uji coba obat penurun kolesterol inovatif Leqvio (inclisiran), dan membahas tingkat indeks massa tubuh (Efek BMI) pada kemanjuran dan keamanan Leqvio dua kali setahun. Data menunjukkan bahwa pada pasien dengan semua jenis BMI, ketika digunakan dengan obat penurun lipid lainnya, pada bulan ke-17 pengobatan, Leqvio menunjukkan toleransi yang baik dan efektif dan terus mengurangi kadar LDL-C sekitar 50 dibandingkan dengan plasebo. %.

Uji coba ini termasuk pasien dewasa dengan penyakit kardiovaskular aterosklerotik (ASCVD), hiperkolesterolemia familial heterozigot (HeFH), dan setara risiko ASCVD. Terlepas dari BMI, Leqvio telah menunjukkan efek penurun lipid yang efektif dan berkelanjutan dalam serangkaian lipid atherogenic dibandingkan dengan plasebo, menunjukkan bahwa farmakologi tampaknya tidak terpengaruh oleh kelebihan berat badan. Selain mengurangi kadar LDL-C sekitar 50%, juga mengurangi trigliserida (~ 10%), kolesterol total (~ 33%), non-HDL-C (~ 45%), dan apolipoprotein B (~ 40%). Tolerabilitas Leqvio mirip dengan plasebo. Efek samping yang serius pada kelompok plasebo dan kelompok Leqvio meningkat dengan meningkatnya tingkat BMI. Efek samping periode pengobatan (TEAE) di tempat suntikan lebih sering terjadi pada kelompok Leqvio, tetapi mereka ringan atau sedang. Dampak Leqvio pada morbiditas penyakit kardiovaskular dan mortalitas belum ditentukan.

Lawrence A. Leiter, wakil direktur Clinical Nutrition and Risk Factor Adjustment Center di Rumah Sakit St. Michael di Toronto, Kanada, mengatakan: "Untuk pasien dengan penyakit vaskular dengan BMI tinggi, dokter biasanya merekomendasikan penurunan berat badan selain obat penurun kolesterol. Meskipun kami telah melakukan yang terbaik Upaya terbaik, tetapi penurunan berat badan tidak selalu dapat dicapai. Analisis BMI mengungkapkan potensi Leqvio dalam membantu pasien mengurangi LDL-C, terlepas dari berat badan mereka, hanya 2 dosis per tahun.

Leqvio (inclisiran) adalah obat penurun kolesterol siRNA perintis yang dikembangkan oleh perusahaan farmasi The Medicines Company (TMC). Novartis mengakuisisi TMC sebesar US$ 9,4 miliar pada November 2019 dan termasuk inclisiran. Saat ini, inclisiran juga sedang menjalani review oleh FDA AS.

Pada bulan Desember 2020, inclisiran disetujui oleh Komisi Eropa (EC) dan dijual di Eropa dengan nama dagang Leqvio sebagai bantuan untuk kontrol diet untuk pengobatan hiperkolesterolemia primer dewasa (heterozigot familial dan non-keluarga) (Seks) atau dislipidemia campuran, khususnya: (1) Leqvio dikombinasikan dengan statin atau statin dan terapi penurun lipid lainnya digunakan untuk mengobati pasien yang tidak dapat memenuhi tujuan pengobatan LDL-C maksimum setelah menerima dosis statin yang ditoleransi maksimum; (2) Leqvio dikombinasikan dengan terapi penurun lipid lainnya digunakan untuk mengobati pasien yang tidak toleran terhadap statin atau kontraindikasi terhadap statin.

Leqvio diberikan melalui injeksi subkutan. Setelah setiap administrasi di bulan ke-0 dan ke-3, diberikan setiap 6 bulan sekali selama periode pemeliharaan, dan hanya 2 suntikan setahun. Dibandingkan dengan terapi penurun kolesterol di pasar, Leqvio dapat secara signifikan meningkatkan kepatuhan jangka panjang.

Perlu disebutkan bahwa Leqvio adalah terapi penurun kolesterol (LDL-C) pertama dan satu-satunya di dunia. Bahan aktif obat ini adalah inclisran, yang merupakan siRNA pertama dari jenisnya dengan mekanisme tindakan baru. Melalui interferensi RNA (RNAi), dapat secara efektif dan terakhir mengurangi penyakit kardiovaskular aterosklerotik (ASCVD). Tingkat LDL-C pada pasien dengan risiko ASCVD setara, hiperkolesterolemia familial heterozigot (HeFH). Penyakit ini adalah pendorong utama serangan jantung dan stroke, dan akhirnya dapat menyebabkan kematian.

Aterosklerosis sesuai dengan akumulasi lipid dari waktu ke waktu, terutama akumulasi kolesterol lipoprotein densitas rendah (LDL-C) pada dinding bagian dalam arteri. Pecahnya plak aterosklerotik yang tidak disengaja dapat menyebabkan kejadian kardiovaskular aterosklerotik, seperti serangan jantung atau stroke. ASCVD menyumbang lebih dari 85% dari semua kematian kardiovaskular. ASCVD adalah penyebab utama kematian di Uni Eropa, dan beban ASCVD di Amerika Serikat lebih besar daripada penyakit kronis lainnya. Risiko ASCVD setara sesuai dengan kondisi yang dapat menyebabkan risiko yang sama dari peristiwa ASCVD (seperti diabetes, hiperkolesterolemia familial heterozigot).

Meskipun penggunaan statin secara luas, 80% pasien berisiko tinggi gagal memenuhi target LDL-C yang direkomendasikan oleh pedoman. Data klinis menunjukkan bahwa pada pasien yang menerima dosis maksimum terapi penurun lipid yang ditoleransi tetapi dengan LDL-C yang meningkat, Leqvio dapat secara efektif dan terus mengurangi LDL-C, dan keamanannya mirip dengan plasebo. Melalui rejimen dosing dua kali setahun yang unik, Leqvio dapat diintegrasikan dengan mulus ke dalam kunjungan medis rutin pasien, meningkatkan kepatuhan dan meningkatkan prognosis pasien.

Inclisiran adalah terapi penurun kolesterol pertama dalam kategori siRNA, menargetkan proprotein convertase subtilisin 9 (PCSK9), yang merupakan mekanisme kunci dimana tubuh mengatur LDL-C. Protein PCSK9 dapat mengurangi kemampuan hati untuk menghilangkan kolesterol lipoprotein densitas rendah (LDL-C) dari darah, dan LDL-C diakui sebagai faktor risiko utama untuk penyakit kardiovaskular (CVD). Target PCSK9 menyediakan model pengobatan baru untuk memerangi LDL-C, yang dianggap sebagai kemajuan terbesar di bidang penurun lipid setelah statin (seperti Lipitor).

Inclisiran adalah sejenis siRNA yang menggunakan proses alami interferensi RNA manusia untuk mengikat mRNA encoding protein PCSK9 untuk mengurangi kadar mRNA dan mencegah hati memproduksi protein PCSK9 melalui interferensi RNA, sehingga meningkatkan kemampuan hati untuk menghilangkan LDL-C dari darah, dan Mewujudkan pengurangan tingkat LDL-C.

Hingga saat ini, dua obat antibodi monoklonal yang menargetkan penghambatan protein PCSK9 telah disetujui untuk pasar, yaitu Amgen's Repatha dan Sanofi / Regeneron's Praluent. Tidak seperti obat inhibitor PCSK9 antibodi monoklonal, sebagai obat RNAi, inclisiran bekerja dengan langsung mematikan produksi protein PCSK9 di hati.