Takeda Maribavir Menerima Tinjauan Prioritas Oleh FDA AS

Takeda Pharmaceuticals (Takeda) baru-baru ini mengumumkan bahwa Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA) telah menerima aplikasi obat baru (NDA) untuk obat antivirus maribavir (TAK-620) dan memberikan tinjauan prioritas, yang digunakan dalam transplantasi organ padat (SOT). ). Atau penerima transplantasi sel hematopoietik (HCT) untuk pengobatan refrakter, dengan atau tanpa infeksi sitomegalovirus (CMV) resistensi obat (R/R). Jika disetujui, maribavir akan menjadi obat pertama dan satu-satunya yang digunakan pada penerima transplantasi untuk mengobati infeksi R/R CMV setelah transplantasi.

CMV adalah virus DNA dari subfamili herpesvirus, dengan tingkat spesifisitas spesies yang tinggi. Manusia adalah satu-satunya inang dari human cytomegalovirus (HCMV). CMV adalah virus umum yang dapat menginfeksi orang dari segala usia. Pada usia 40 tahun, lebih dari setengah orang dewasa telah terinfeksi CMV, dan sebagian besar tidak memiliki gejala atau tanda. Namun, pada orang dengan kekebalan yang lemah (termasuk penerima transplantasi organ atau sel induk), infeksi CMV merupakan komplikasi klinis yang serius yang dapat menyebabkan penyakit invasif jaringan dan pada akhirnya berakibat fatal. Terapi antivirus yang ada dapat digunakan untuk mengobati CMV, tetapi terapi ini mungkin terbatas dalam penerapannya karena efek samping dan/atau resistensi obat.

Maribavir adalah senyawa anti-cytomegalovirus (CMV) yang tersedia secara oral. Saat ini satu-satunya dalam pengembangan klinis fase 3, digunakan dalam transplantasi organ padat (SOT) atau transplantasi sel hematopoietik (HCT) untuk pengobatan pasca-transplantasi Obat antivirus untuk pasien dengan infeksi/penyakit CMV. Maribavir adalah satu-satunya obat antivirus CMV yang menargetkan dan menghambat protein kinase UL97 dan substrat alaminya. Manajemen CMV saat ini terkait dengan pertukaran yang sulit, termasuk manajemen toksisitas dan pembersihan viremia. Jika disetujui, maribavir akan memiliki potensi untuk mendefinisikan kembali pengobatan CMV refrakter setelah transplantasi, terlepas dari resistensi.

maribavir NDA didasarkan pada uji coba Fase 3 TAK-620-303 (SOLSTICE, NCT02931539) yang sangat penting, yang hasil utamanya diumumkan pada Konferensi Transplantasi dan Terapi Sel (TCT) 2021 pada bulan Februari tahun ini, dan hasil analisis subkelompok adalah diterbitkan pada bulan Maret tahun ini pada tahun 2021. Diumumkan pada Pertemuan Tahunan ke-47 Masyarakat Eropa untuk Transplantasi Darah dan Sumsum (EBMT). Hasil utama menunjukkan bahwa maribavir memiliki kemanjuran yang lebih unggul dibandingkan dengan terapi antivirus konvensional (IAT), mencapai titik akhir primer dan sekunder utama penelitian. Selain itu, maribavir memiliki toksisitas terkait pengobatan yang lebih rendah dibandingkan dengan pengobatan antivirus konvensional. Hasil analisis subkelompok mendukung hasil efikasi pada seluruh populasi yang diacak.

Obi Umeh, MD, wakil presiden Takeda dan kepala proyek global maribavir, mengatakan: “CMV adalah salah satu infeksi virus paling umum pada penerima transplantasi. Saat ini, pilihan untuk pengobatan antivirus terbatas. Dokter harus berhati-hati antara penghapusan virus dan manajemen efek samping. Keseimbangan, yang dapat mempengaruhi perawatan pasien dan hasil transplantasi. Penerimaan FDA terhadap NDA merupakan tonggak penting bagi proyek maribavir untuk bergerak maju. Jika disetujui, maribavir berpotensi mengubah lanskap pengobatan CMV pasca-transplantasi.&kutipan;

struktur molekul maribavir

Penelitian TAK-620-303 dilakukan pada penerima transplantasi yang refrakter, dengan atau tanpa infeksi/penyakit sitomegalovirus (CMV) resistensi obat (R/R), dan obat antivirus TAK-620 (maribavir) akan diteliti. ) Dan obat antivirus konvensional (pengobatan yang ditunjuk oleh peneliti [IAT], kombinasi dari satu atau lebih obat berikut: ganciclovir [ganciclovir], valganciclovir [valganciclovir], foscarnet [foscarnet], western Dofovir [cidofovir]) dibandingkan . Titik akhir utama dari penelitian ini adalah tingkat bersihan viremia CMV yang dikonfirmasi pada minggu ke-8 pengobatan (akhir masa pengobatan), dan titik akhir sekunder utama adalah tingkat pembersihan CMV dan kontrol gejala yang dipertahankan hingga minggu ke-16.

Hasil penelitian dari seluruh populasi percobaan menunjukkan bahwa maribavir lebih unggul daripada terapi antivirus konvensional dalam hal tingkat pembersihan viremia CMV pada minggu ke-8 penelitian. Khususnya: pada minggu kedelapan penelitian, di antara penerima transplantasi yang menerima terapi antivirus, dengan atau tanpa resistensi obat (R/R), penyakit/infeksi CMV, proporsi pasien yang mencapai pembersihan viremia CMV yang dikonfirmasi, Kelompok pengobatan maribavir (55,7%, n=131/235) lebih dari dua kali kelompok perlakuan konvensional (23,9%, n=28/117) (perbedaan yang disesuaikan [95%CI]: 32,8%[22,8-42,7]; p<0,001>

Data analisis subkelompok menunjukkan bahwa di antara penerima transplantasi yang dikonfirmasi terinfeksi CMV yang resistan terhadap genotipe pada pemeriksaan awal, proporsi pasien yang mencapai pembersihan viremia CMV yang dikonfirmasi pada minggu ke-8 penelitian (pada akhir masa pengobatan ), diobati dengan maribavir Kelompok (62,8%, 76/121) lebih dari 3 kali kelompok pengobatan IAT (20,3%, 14/69) (perbedaan yang disesuaikan [95%CI]: 44,1% [31,3, 56,9]).

Dalam penelitian ini, penerima transplantasi yang diobati dengan maribavir menunjukkan insiden toksisitas terkait pengobatan yang lebih rendah, yang umum terjadi pada terapi antivirus konvensional. Secara khusus, penerima transplantasi yang diobati dengan maribavir memiliki insiden neutropenia terkait pengobatan yang lebih rendah dibandingkan dengan penerima transplantasi yang diobati dengan valgansiklovir/gansiklovir (1,7%[4/234] vs 25%[14/56]), dibandingkan dengan penerima transplantasi yang diobati dengan foscarnet. , insiden cedera ginjal akut terkait pengobatan lebih rendah (1,7%[4/234] vs 19,1[9/47]). Insiden efek samping (TEAE) selama setiap tingkat pengobatan pada kelompok maribavir dan kelompok pengobatan konvensional masing-masing adalah 97,4% (228/234) dan 91,4% (106/116). TEAE yang paling umum pada kelompok maribavir adalah dysgeusia (35,9%, 84/234), mual (8,5%, 20/234), dan muntah (7,7%). Insiden TEAEs pada kelompok maribavir dan kelompok pengobatan konvensional yang menyebabkan penghentian obat penelitian masing-masing adalah 13,2% (31/234) dan 31,9% (37/116). Ada 2 kematian karena TEAEs serius terkait pengobatan (1 di setiap kelompok perlakuan).

Cytomegalovirus (CMV) adalah virus herpes beta yang biasanya menginfeksi manusia; 40% -100% dari populasi orang dewasa memiliki bukti serologis dari infeksi sebelumnya. CMV biasanya laten dan asimtomatik dalam tubuh, tetapi dapat diaktifkan kembali selama imunosupresi. Individu dengan sistem kekebalan yang terganggu dapat mengembangkan penyakit serius, termasuk pasien yang menerima agen imunosupresif terkait dengan berbagai transplantasi seperti transplantasi sel hematopoietik (HCT) atau transplantasi organ padat (SOT). Di antara perkiraan 200.000 transplantasi dewasa setiap tahun, CMV adalah salah satu infeksi virus yang paling umum pada penerima transplantasi. Perkiraan kejadian pada penerima transplantasi SOT adalah 16-56%, dan kejadian pada penerima transplantasi HCT adalah 30-70%. Pada penerima transplantasi, reaktivasi CMV dapat menyebabkan konsekuensi serius, termasuk hilangnya organ yang ditransplantasikan, dan dalam kasus ekstrim, bisa berakibat fatal. Terapi yang ada untuk pengobatan infeksi CMV setelah transplantasi mungkin menunjukkan efek samping yang serius, memerlukan penyesuaian dosis atau gagal menghambat replikasi virus secara memadai. Selain itu, terapi yang ada mungkin memerlukan atau memperpanjang rawat inap karena pemberian.

Maribavir termasuk dalam kelas obat yang disebut benzimidazole nucleosides, yang dapat menargetkan untuk menghambat protein kinase UL97 dari CMV, sehingga berpotensi mempengaruhi beberapa proses utama replikasi CMV, termasuk replikasi DNA virus, ekspresi gen virus, enkapsidasi, dan pelapisan matang. dari inti sel yang terinfeksi.

Maribavir adalah terapi antivirus oral bioavailable, saat ini dalam pengembangan klinis fase III, mengevaluasi transplantasi sel induk hematopoietik (HSCT) atau organ padat yang disertai dengan infeksi CMV dan resisten atau refrakter terhadap obat terapi CMV standar saat ini Potensi terapeutik dalam transplantasi ( penerima SOT). Saat ini, maribavir belum disetujui oleh negara mana pun. Di Amerika Serikat dan Uni Eropa, maribavir telah diberikan nama obat yatim piatu (Orphan Drug Designation/ODD) untuk pengobatan viremia CMV yang parah secara klinis pada kelompok pasien berisiko tinggi dan untuk pengobatan penyakit CMV pada pasien dengan gangguan sistem kekebalan. Di Amerika Serikat, maribavir juga telah diberikan Breakthrough Drug Designation (BTD) bagi penerima transplantasi untuk mengobati infeksi CMV yang resisten atau refrakter terhadap terapi sebelumnya. Di Cina, maribavir memperoleh lisensi tersirat untuk uji klinis pada April 2020, dan indikasi pengembangannya adalah: untuk pengobatan infeksi atau penyakit CMV.