Pertama DPP1 Inhibitor Brensocatib secara signifikan mengurangi risiko eksaserbasi paru-paru!

Insmed adalah perusahaan biofarmasi global yang didedikasikan untuk mengubah kehidupan pasien dengan penyakit langka yang parah. Baru-baru ini, perusahaan mengumumkan bahwa hasil akhir studi WILLOW Fase II mengevaluasi brensocatib (sebelumnya dikenal sebagai INS1007) dalam pengobatan bronkiectasis fibrosis non-kistik (NCFBE) telah diterbitkan dalam New England Journal of Medicine (NEJM) [lihat:Tahap 2 Percobaan DPP-1 Inhibitor Brensocatib di Bronkiektasis]. Data baru dari analisis subkelompok penelitian juga diumumkan pada pertemuan online Pertemuan Tahunan European Respiratory Society (ERS) 2020 pada hari yang sama.

brensocatib adalah baru, pertama di kelas, lisan, reversibel, dipeptidyl peptidase 1 (DPP1) inhibitor, saat ini sedang dalam pengembangan untuk pengobatan bronkiektasis dan penyakit inflamasi lainnya. Di Amerika Serikat, brensocatib telah diberikan Breakthrough Drug Designation (BTD) untuk pengobatan NCFBE dewasa dan mengurangi kerusakan penyakit. Saat ini, tidak ada perlakuan khusus untuk NCFBE.

Hasil studi WILLOW menunjukkan bahwa dibandingkan dengan plasebo, brensocatib secara signifikan mengurangi risiko eksaserbasi paru-paru pada pasien dengan NCFBE. Mengingat lingkaran setan peradangan, kerusakan paru-paru dan infeksi, dan kurangnya perawatan obat yang disetujui saat ini, temuan ini sangat penting.

WILLOW adalah global, acak, double-buta, placebo-controlled Tahap II studi yang mengevaluasi kemanjuran dan keamanan brensocatib dalam pengobatan pasien dewasa dengan NCFBE. Hasil penelitian menunjukkan bahwa studi mencapai titik akhir utama: dibandingkan dengan plasebo, dua dosis brensocatib (10mg dan 25mg) secara signifikan memperpanjang waktu untuk eksaserbasi paru pertama selama 24 minggu (6 bulan) periode pengobatan (10mg kelompok p = 0.03; 25mg kelompok p = 0.04). Setiap saat selama uji coba, kelompok 10 mg memiliki risiko eksaserbasi 42% lebih rendah dibandingkan dengan kelompok plasebo (HR = 0,58, p = 0,03), dan kelompok 25 mg memiliki risiko eksaserbasi 38% lebih rendah dibandingkan dengan kelompok plasebo (HR = 0,62, p = 0,046).

Selain itu, brensocatib juga secara signifikan mengurangi insiden eksaserbasi paru dibandingkan dengan plasebo (titik akhir sekunder utama dari penelitian). Data spesifik adalah: Dibandingkan dengan kelompok plasebo, insiden eksaserbasi paru-paru dalam kelompok 10 mg dan kelompok 25 mg dikurangi oleh 36% (p = 0,04) dan 25% (p = 0,17), masing-masing. Selain itu, selama periode pengobatan 24 minggu, konsentrasi elastase neutrofil aktif (NE) dalam dahak adalah dosis-dependently menurun dibandingkan dengan plasebo.

Penting, hasil studi subkelompok berdasarkan usia, konsentrasi NE dasar, sejarah eksaserbasi masa lalu, indeks keparahan bronkiektasis, dan fungsi paru-paru konsisten. Penulis utama artikel NEJM, Dr James Chalmers, profesor kedokteran pernapasan dan dokter konsultasi di University of Dundee School of Medicine di Inggris, mengatakan: "Studi WILLOW telah menunjukkan bahwa pada pasien dengan NCFBE yang memiliki riwayat eksaserbasi yang sering, pengobatan brensocatib secara signifikan memperpanjang waktu untuk eksaserbasi pertama. Hal ini juga mengurangi risiko eksaserbasi selama seluruh periode pengobatan. Dibandingkan dengan plasebo, tingkat eksaserbasi tahunan juga lebih rendah. Mengingat kurangnya terapi obat disetujui untuk mengurangi pendorong utama morbiditas dan kematian pada pasien dengan bronkiektasis, hasil ini Kritis. Hasilnya juga memvalidasi mekanisme baru aksi brensocatib dan menyoroti potensi manfaat mengurangi aktivitas protease serine neutrofil."

Selain hasil penelitian yang diterbitkan di NEJM, data baru dari penelitian WILLOW diumumkan di Konferensi Internasional ERS. Analisis subkelompok menunjukkan bahwa dalam subkelompok pasien yang dianalisis berdasarkan keparahan penyakit dasar, infeksi Pseudomonas aeruginosa dan konsentrasi sputum NE, brensocatib terus memperpanjang waktu untuk eksaserbasi pertama dan mengurangi tingkat eksaserbasi. Selain itu, brensocatib mengurangi konsentrasi ketiga protease serine neutrofil (NSPs) (NE, protease 3, dan cathepsin G) dalam dahak.

Dalam studi WILLOW, brensocatib umumnya ditoleransi dengan baik. Kejadian efek samping yang menyebabkan penghentian pasien yang diobati dengan plasebo, brensocatib 10 mg, dan 25 mg adalah 11%, 7%, dan 7%, masing-masing. Reaksi merugikan yang paling umum pada pasien yang diobati dengan brensocatib adalah batuk, sakit kepala, peningkatan dahak, dyspnea, eksaserbasi bronkiektasis menular, dan diare.

Non-cystic fibrosis bronchiectasis (NCFBE) adalah penyakit paru-paru kronis serius di mana bronkus secara permanen melebar karena sirkulasi infeksi, peradangan dan kerusakan jaringan paru-paru. Penyakit ini ditandai dengan kerusakan paru-paru yang sering, membutuhkan pengobatan antibiotik dan / atau rawat inap. Gejala penyakit ini termasuk batuk kronis, sekresi dahak yang berlebihan, sesak napas, dan infeksi pernapasan berulang, yang dapat memperburuk penyakit yang mendasarinya. NCFBE mempengaruhi sekitar 340.000 hingga 520.000 pasien di Amerika Serikat. Saat ini, tidak ada perlakuan khusus untuk NCFBE di Amerika Serikat, Eropa, dan Jepang.

brensocatib adalah molekul kecil oral reversibel dipeptidyl peptidase I (DPP1) inhibitor yang dikembangkan oleh Insmed untuk pengobatan bronkiektasis. DPP1 adalah enzim. Ketika neutrofil terbentuk di sumsum tulang, bertanggung jawab untuk mengaktifkan protease serine neutrofil (NSP), seperti elastase neutrofil.

Neutrofil adalah jenis sel darah putih yang paling umum dan memainkan peran penting dalam penghancuran patogen dan peradangan regulasi. Pada penyakit paru-paru inflamasi kronis, neutrofil menumpuk di saluran udara, menyebabkan NSP terlalu aktif, menyebabkan kerusakan paru-paru dan peradangan. brensocatib dapat mengurangi kerusakan penyakit inflamasi seperti bronkiektasis dengan menghambat DPP1 dan aktivasi NSP.

Insmed mengharapkan untuk memulai proyek Fase III brensocatib dalam pengobatan bronkiektasis pada paruh kedua 2020.