Pertama steroid-refraktori akut Graft-versus-host penyakit (GvHD) obat pengobatan! Novartis JAK inhibitor Jakavi tahap III sukses klinis!

Novartis baru-baru ini mengumumkan bahwa hasil studi REACH2 kunci fase III telah diterbitkan dalam jurnal medis atas "New England Journal of Medicine" (NEJM). Data menunjukkan bahwa dibandingkan dengan yang terbaik yang tersedia terapi (KELELAWAR), oral JAK1/2 inhibitor Jakafi (ruxolitinib, ruxolitinib) dapat meningkatkan serangkaian indikator efektivitas untuk pasien dengan steroid-refractory akut Graft-versus-host penyakit (GvHD).

Perlu disebutkan bahwa studi REACH2 adalah tahap III studi pertama untuk berhasil mencapai Endpoint utama dalam pengobatan akut Graft-versus-host penyakit (aGvHD), dan memperkuat hasil yang sebelumnya dilaporkan tahap II REACH1 studi. Saat ini, Novartis sedang melaksanakan fase kunci lain III REACH3 studi untuk mengevaluasi pengobatan Jakafi pasien dengan steroid-refraktori kronis GVHD. Hasilnya akan diumumkan pada paruh kedua tahun ini.

Pada bulan Mei 2019, FDA AS menyetujui ruxolitinib (dijual oleh Incyte di Amerika Serikat di bawah nama dagang Jakafi) berdasarkan hasil studi satu lengan fase II REACH1 untuk digunakan pada anak dan orang dewasa 12 tahun dan lebih tua, untuk pengobatan refraktori akut transplantasi anti-host steroid penyakit (GvHD). Perlu disebutkan bahwa ruxolitinib adalah pertama dan satu-satunya obat yang disetujui oleh FDA untuk mengobati steroid-refraktori GvHD. Dalam studi REACH1, tingkat respons Total (ORR) dari hari ke-28 pengobatan ruxolitinib adalah 57%, dan tingkat respons lengkap (CR) adalah 31%.

Dalam studi REACH2, dibandingkan dengan kelompok pengobatan BAT, tingkat remisi secara keseluruhan (ORR) pada hari ke-28 dari kelompok pengobatan Jakavi meningkat secara signifikan (62% vs 39%, p<0.001), reaching="" the="" study="" ’s="" primary="" endpoint.="" in="" terms="" of="" key="" secondary="" endpoints,="" compared="" with="" the="" bat="" treatment="" group,="" the="" jakavi="" treatment="" group="" maintained="" a="" significantly="" higher="" proportion="" of="" patients="" who="" maintained="" a="" durable="" orr="" for="" 8="" weeks="" (40%="" vs="" 22%,="" p=""><0.001). in="" addition,="" the="" failure-free="" survival="" (ffs)="" of="" the="" jakavi="" treatment="" group="" was="" longer="" than="" that="" of="" the="" bat="" treatment="" group="" (5.0="" months="" vs="" 1.0="" months;="" hr="0.46," 95%="" ci:="" 0.35,="" 0.60),="" and="" other="" secondary="" endpoints="" also="" showed="" positive="" trends,="" including="" remission="" duration="">

Dalam studi ini, tidak ada sinyal keselamatan baru yang diamati, dan efek samping yang disebabkan oleh perlakuan (AE) konsisten dengan profil keselamatan yang dikenal dari Jakavi. Reaksi merugikan yang paling umum adalah trombositopenia, anemia, dan infeksi Cytomegalovirus (CMV). Meskipun 38% dan 9% pasien yang dibutuhkan untuk menyesuaikan dosis Jakavi dan BAT masing-masing, jumlah pasien yang dihentikan pengobatan karena AE lebih rendah (11% dan 5%, masing-masing).

Robert Zeiser, Departemen Hematologi, Onkologi dan transplantasi sel punca, rumah sakit Universitas Freiburg, Jerman, mengatakan: "pasien dengan penyakit Graft-versus-host akut menghadapi tantangan yang mengancam nyawa, dan pilihan pengobatan terbatas. Secara khusus, hampir setengah dari pasien tidak memiliki pengobatan awal steroid respon. Data baru dari REACH2 studi menunjukkan superioritas Jakavi atas rejimen perawatan standar saat ini, lebih lanjut membuktikan bahwa penargetan jalur JAK ini merupakan strategi yang efektif dalam sulit-untuk-mengobati penyakit ini. "

John Tsai, kepala pengembangan obat global dan kepala petugas medis di Novartis, mengatakan: "REACH2 adalah tahap III acak pertama sidang untuk menjadi sukses pada pasien dengan steroid-refraktori akut Graft-versus-host penyakit. Hasil yang meyakinkan meyakinkan kami bahwa Jakavi ada potensi untuk menangani penyakit refraktori ini. Kami menantikan diskusi dengan regulator di luar Amerika Serikat. "

Graft-versus-host penyakit (gvhd) adalah penyakit kekebalan tubuh yang disebabkan oleh Graft-versus-host reaksi, dan merupakan komplikasi utama dan penyebab utama kematian di alogenik hematopoietik sel punca transplantasi. Dalam kasus ini, sel implan memulai respons imun dan menyerang organ penerima transplantasi. GvHD dibagi menjadi dua bentuk, akut dan kronis, yang dapat mempengaruhi berbagai sistem organ. Organ yang paling umum terkena adalah kulit, saluran pencernaan, dan hati. Klinis, kebanyakan pasien diperlakukan dengan glukokortikoid, yang merupakan kelas obat steroid, dan penggunaan jangka panjang dapat menyebabkan komplikasi kesehatan yang serius. Pasien dengan steroid-refraktori akut GVHD dapat mengembangkan penyakit parah dengan tingkat kematian satu tahun sekitar 70%. Diperkirakan bahwa sekitar setengah dari pasien GVHD akut merespon tidak cukup untuk steroid terapi setiap tahun.

ruxolitinib adalah inhibitor lisan pelopor dari Janus kinase 1 dan Janus kinase 2 (JAK1/JAK2). Indikasi saat ini untuk obat ini termasuk: fibrosis tulang, polycythemia Vera (PV), dan kortikosteroid-refraktori akut Graft-versus-host penyakit (GvHD). Di pasar AS, nama merek obat ini adalah Jakafi, dijual oleh Incyte; di luar Amerika Serikat, nama merek obat ini adalah Jakavi, yang dijual oleh Novartis.

Saat ini, Incyte juga mengembangkan krim ruxolitinib, yang dalam perkembangan klinis fase III: (1) untuk pengobatan pasien dengan dermatitis atopik ringan sampai sedang (TRuE-AD proyek), (2) untuk pengobatan vitiligo remaja pada orang dewasa (proyek benar-V). Incyte memiliki hak global untuk mengembangkan dan mengkomersialkan ruxolitinib krim. Data studi tahap II diterbitkan sebelumnya menunjukkan bahwa pasien dengan ruxolitinib krim perawatan kelompok telah secara signifikan meningkatkan tingkat keparahan vitiligo wajah Skor indeks dan sistemik vitiligo kulit warna lesi dibandingkan dengan kontrol kendaraan (krim tanpa obat) kelompok. Memiliki peningkatan yang signifikan. Pada bulan Februari tahun ini, proyek fase III ruxolitinib krim untuk dermatitis atopik berhasil.

Perlu disebutkan bahwa awal bulan ini, Novartis dan Incyte mengumumkan inisiasi fase III uji klinis (RUXCOVID) untuk mengevaluasi hubungan antara ruxolitinib (Jakafi/Jakavi) dikombinasikan perawatan standar (SoC) pengobatan dan pneumonia coronavirus baru (COVID-19) badai sitokin. Badai sitokin adalah kekebalan tubuh parah reaksi yang dapat menyebabkan kerusakan pernapasan untuk COVID-19 pasien dan komplikasi pernapasan yang mengancam jiwa. Dalam studi kolaboratif ini, Incyte akan mensponsori Amerika Serikat dan Novartis akan mensponsori uji coba di luar Amerika Serikat.

Novartis dan Incyte mengatakan bahwa keputusan untuk memulai ruxolitinib untuk mengobati badai sitokin yang terkait dengan-19 didasarkan pada bukti praklinis dan bukti klinis awal dari studi independen, menunjukkan bahwa Jakafi/Jakavi dapat mengurangi jumlah pasien yang membutuhkan perawatan intensif dan ventilasi mekanis. Selain itu, keputusan ini didukung oleh sejumlah besar data tentang keamanan dan efektivitas Jakavi/Jakafi dalam penyakit seperti penyakit akut Graft-versus-host (GVHD) dan tumor myeloproliferative. Uji coba yang diusulkan akan mengevaluasi pasien dengan COVID-19 berat yang disebabkan oleh infeksi coronavirus (SARS-CoV-2) baru, dan akan menggunakan Jakavi/Jakafi dalam kombinasi dengan perawatan standar (SoC) dan membandingkannya dengan SoC.

Karena banyak pasien dengan penyakit pernapasan berat (seperti pneumonia) yang disebabkan oleh COVID-19 memiliki fitur yang konsisten dengan badai sitokin ditingkatkan dan aktivasi jalur JAK-STAT, dapat berspekulasi bahwa ruxolitinib dapat memainkan peran dalam pengobatan pasien ini.

Selain Novartis dan Incyte, Lilly juga mengumumkan bulan ini bahwa hal itu telah mencapai kesepakatan dengan Institut Nasional penyakit alergi dan menular (NIAID) di bawah Institut Kesehatan Nasional (NIH) untuk memasukkan JAK1/JAK2 oral inhibitor baricitinib dalam NIAID ' s adaptasi sekelompok seksual COVID-19 percobaan pengobatan melakukan studi untuk mengevaluasi efektivitas dan keamanan baricitinib sebagai obat terapeutik potensial untuk pengobatan pasien rawat inap yang didiagnosis dengan COVID-19. Studi ini diluncurkan di Amerika Serikat bulan ini, dan berencana untuk memperluas ke daerah lain seperti Eropa dan Asia. Penelitian ini mengharapkan hasil dalam 2 bulan ke depan.

Dalam pandangan kaskade inflamasi di COVID-19, aktivitas anti-inflamasi baricitinib dianggap memiliki potensi efek menguntungkan dalam pengobatan COVID-19, dan itu layak studi lebih lanjut dalam pasien COVID-19. (dari Bioon.com)