Generasi baru PI3Kδ inhibitor/New CD20 monoclonal antibodi kombinasi (umbralisib + Ublituximab) tahap III sukses klinis!

TG Therapeutics adalah perusahaan biofarmasi yang didedikasikan untuk mengembangkan terapi inovatif untuk pasien dengan penyakit B-mediated. Baru-baru ini, perusahaan mengumumkan hasil positif atas garis dari tahap III global persatuan-CLL tes. Persidangan dilakukan pada pasien yang sebelumnya belum menerima pengobatan (pengobatan utama) dan kambuh/refraktori (diobati) leukemia limfositik kronis (CLL), dan dievaluasi efikasi dan keamanan dari rejimen gabungan dari umbralisib dan ublituximab (U2), dan dibandingkan dengan obinutuzumab + klorambucil larutan.

Persidangan dilakukan di bawah perjanjian khusus program evaluasi (SPA) dengan FDA. Hasil penelitian menunjukkan bahwa persidangan telah mencapai titik akhir utama dalam analisis interim yang telah ditentukan: menurut penilaian Komite Tinjauan independen (IRC), dibandingkan dengan obinutuzumab + kelompok pengobatan klorambucil, kelompok pengobatan U2 tidak memiliki perkembangan kelangsungan hidup (pfs) A peningkatan yang signifikan secara statistik (p<0.0001) was="" achieved,="" and="" treatment="" benefits="" were="" observed="" in="" both="" the="" previously="" untreated="" (initial="" treatment)="" and="" relapsed="" refractory="" (treated)="" cll="" patient="">

Karena khasiat yang sangat baik, persidangan akan dihentikan lebih awal atas rekomendasi Dewan pemantau keamanan data independen (DSMB). Menurut data dari persidangan, TG berencana untuk mengirimkan rejimen U2 untuk aplikasi regulasi untuk pasien CLL yang sebelumnya belum menerima pengobatan (pengobatan awal) dan kambuh/refraktori (diobati) pasien CLL pada akhir 2020.

Umbralisib adalah oral, sekali sehari, generasi baru PI3Kδ inhibitor yang unik menghambat CK1-ε, yang mungkin memungkinkan untuk mengatasi beberapa masalah toleransi yang terkait dengan inhibitor PI3Kδ generasi pertama. ublituximab adalah sebuah novel glycoengineered anti-CD20 monoklonal antibodi yang menargetkan Epitop yang unik dari CD20 antigen pada dewasa B limfosit.

Jika disetujui, U2 akan memberikan rejimen baru, non-kemoterapi untuk pasien CLL yang sebelumnya belum menerima pengobatan (pengobatan awal) dan pasien CLL yang telah gagal atau kambuh untuk perawatan sebelumnya.

Leukemia limfositik kronis (CLL) adalah jenis yang paling umum leukemia dewasa. Diperkirakan bahwa di 2020, lebih dari 20.000 kasus baru CLL akan didiagnosis di Amerika Serikat. Meskipun gejala CLL dapat menghilang selama beberapa waktu setelah pengobatan awal, penyakit ini dianggap tidak dapat disembuhkan, dan banyak orang akan memerlukan pengobatan tambahan karena terulangnya sel-sel ganas.

John Gribben, MD, Profesor Onkologi medis, Barts Cancer Institute, London, Inggris, mengatakan: "kami sangat senang melihat bahwa percobaan yang penting ini adalah di lini pertama dan kambuh/pasien CLL refraktori kombinasi dari umbralisib dan ublituximab telah mencapai hasil yang positif. Hasil hari ini menandai percobaan klinis Tahap III pertama yang berhasil berdasarkan rejimen terapi PI3Kδ pada populasi pasien CLL, termasuk pasien yang sebelumnya belum menerima perawatan. Saat ini, CLL masih ada obat dan masih ada kebutuhan mendesak untuk pilihan pengobatan baru, terutama mereka yang menyediakan mekanisme yang berbeda dan pilihan pengobatan yang aman. "

ublituximab adalah jenis baru dari antibodi glycoengineered anti-CD20 monoklonal yang menargetkan Epitop unik CD20 antigen pada limfosit B matang. Epitop ini berbeda dari banyak antibodi CD20 monoklonal yang saat ini ada di pasaran, termasuk ofatumumab, ocrelizumab/rituximab, obinutuzumab (GA101).

Saat ini, ublituximab adalah pengembangan klinis fase III untuk pengobatan multiple sclerosis (MS) dan leukemia limfositik kronis (CLL).

Umbralisib adalah inhibitor dual-acting phosphoinositide-3-kinase δ (PI3Kδ) dan kasein kinase 1ε (CK-1ε), yang dapat memungkinkan untuk mengatasi beberapa masalah toleransi yang terkait dengan inhibitor PI3Kδ generasi pertama. Phosphatidylinositol-3 kinase (PI3K) adalah kelas enzim yang terlibat dalam berbagai fungsi selular seperti proliferasi sel dan kelangsungan hidup, diferensiasi sel, transportasi intraseluler, dan kekebalan. PI3K memiliki empat subtipe (α, β, δ, dan γ), yang merupakan subtipe δ yang sangat diekspresikan dalam sel asal hematopoietik, sering dikaitkan dengan limfoma terkait B-sel.

Umbrasib memiliki potensi nanomolar terhadap subtipe δ PI3K, dan memiliki selektivitas tinggi pada subtipe α, β, dan γ. Umbralisib juga unik menghambat kasein kinase 1-ε (CK1-ε), yang mungkin memiliki efek anti-kanker langsung, dan mungkin juga memodulasi aktivitas sel T yang terkait dengan efek samping yang dimediasi kekebalan yang sebelumnya diamati pada inhibitor PI3K.

Inhibitor PI3Kδ disetujui saat ini terkait dengan autoimunitas-dimediasi toksisitas, seperti hepatotoksisitas, toksisitas paru, dan kolitis. Dibandingkan dengan inhibitor PI3K disetujui, perbedaan spesifik umbralisib, efek penghambatan yang unik pada CK1-ε, dan struktur kimia yang unik dan dipatenkan mungkin memiliki karakteristik dibedakan dalam kelas inhibitor PI3K.

Pada bulan Januari tahun ini, TG mulai mengirimkan aplikasi obat baru (NDA) ke FDA AS, mencari persetujuan dipercepat dari umbralisib untuk pasien dengan sebelumnya diperlakukan marjinal zona limfoma (MZL) dan limfoma folikuler (FL).

Sebelumnya, FDA telah diberikan empat kualifikasi obat yatim piatu (ODD) untuk umbralisib, termasuk FL dan semua tiga MZLs (kelenjar getah bening, extralymph node, dan limpa MZL). Selain itu, FDA diberikan umbralisib kualifikasi obat terobosan (BTD) untuk pengobatan pasien dewasa dengan kambuh atau MZL refraktori yang sebelumnya telah menerima setidaknya satu anti-CD20 terapi.